王锡山教授：应提高结直肠癌患者MSI/MMR状态的检测率
世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）今年发布的全球最新癌症负担数据显示，2020年我国新增结直肠癌（CRC）患者约56万例，死亡约29万例[1]。一直以来，手术是治疗CRC的主要手段，尽管化疗和靶向治疗不断发展，但晚期CRC预后仍然不佳。根据美国国立卫生研究院（NIH）最新统计数据显示，晚期CRC患者的5年生存率仅为15%[2]，患者亟待更有效的创新治疗方案。
在结直肠癌患者中，有10%-15%表现为微卫星高度不稳定（MSI-H）或者DNA错配修复功能存在缺陷（dMMR）。 微卫星不稳定性（MSI）是导致CRC发生的重要分子途径之一，具有MSI-H/ dMMR表型的早期CRC预后较好，而在晚期CRC中，MSI-H/dMMR则被认为是不良预后因素[3]。
随着免疫治疗时代的到来和对肿瘤微环境探索的不断深入，研究发现MSI-H/dMMR CRC患者的肿瘤突变负荷（TMB）升高，导致肿瘤浸润淋巴细胞升高，肿瘤微环境中PD-L1表达上调，提示免疫检查点抑制剂有治疗MSI-H/dMMR CRC的潜力[4]。
2021年美国肿瘤学会（ASCO）大会上公布的KEYNOTE-177研究的最终总生存（OS）分析结果显示，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称“K药”)一线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌3年OS率达到61%（vs.对照组50%），显示出具有临床意义的OS获益趋势[5]。
图1. KEYNOTE-177研究的最终OS分析结果
值得注意的是，OS曲线在36个月之后趋于平缓，提示这部分存活患者将很有希望获得长期生存，甚至临床治愈。
基于KEYNOTE-177研究结果，美国和欧盟先后于2020年和2021年批准帕博利珠单抗单药一线治疗不可切除或转移性MSI-H/dMMR CRC，中国国家药品监督管理局（NMPA）也于2021年6月批准该适应证。
免疫治疗一线可以给晚期MSI-H/dMMR CRC患者带来显著获益，那么免疫治疗能否应用于局部晚期甚至更早期患者的治疗呢？
在KEYNOTE-177研究中，K药单药一线治疗的客观缓解率（ORR）达45.1%, 显著高于研究者选择治疗组的33.1%，而且13.1%的人群获得完全缓解（CR），是对照组的3.3倍。K药单药治疗能获得如此高的ORR/CR比例，不得不让结直肠癌外科医生“刮目相看”，甚至“跃跃欲试”。
事实上，中国研究者在CRC免疫新辅助治疗上已经做了很多尝试，初步结果令人鼓舞。来自中山大学附属肿瘤防治中心的一项回顾性研究分析显示，8例局部晚期和IV期MSI-H/dMMR CRC（2例RAS突变阳性）患者应用PD-1单药，或者PD-1联合化疗或CTLA-4单抗新辅助治疗后，1例患者获得影像学CR， 5例获得部分缓解（PR）， 2例疾病稳定（SD）; 所有PR+SD患者经手术后获得主要病理缓解（MPR）， 5例获得病理完全缓解（pCR）。仅有1例患者出现3级免疫治疗相关不良反应[6]。
免疫治疗是否有可能改变早期和局部晚期CRC临床实践？当前MSI-H/dMMR检测的临床应用现状如何？未来应该如何做到“应检尽检”？带着这些问题，借“2021肿瘤免疫治疗新纪元论坛”的机会，记者采访了中国医学科学院肿瘤医院结直肠外科主任王锡山教授。
王锡山 教授
主任医师、博士生导师
中国医学科学院肿瘤医院 结直肠外科 主任
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会 主任委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会 主任委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会青年委员会 主任委员
《中华结直肠疾病电子杂志》主编
国际NOSES联盟 主席
中国NOSES联盟 主席
中国医师协会第四届理事会 常务理事
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会NOSES专委会 主任委员
中国医师协会外科医师分会MDT专业委员会 副主任委员
中国抗癌协会整合肿瘤学分会 副主任委员
中国医师协会外科医师分会 常委
中华医学会肿瘤学分会结直肠肿瘤学组 副组长
免疫治疗将改变早、中期MSI-H/dMMR CRC治疗格局
王锡山教授：MSI-H/dMMR型CRC发生率随分期升高而降低。我国I-II期CRC患者中， 约有15%为MSI-H/dMMR，而III-IV期患者中，这一比例约为7.7%。如果将免疫治疗前移，应用于更早阶段MSI-H/dMMR CRC的治疗中，是否可以使肿瘤负荷较大的患者实现降期；或者应用于CRC的新辅助治疗中，能否提升整体CRC的治疗效果，提高手术切除率，降低局部复发率，加强脏器功能保护？
在KEYNOTE-177研究中，K药一线治疗KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型的MSI-H/dMMR CRC患者， ORR接近60%，CR率更是达到18%。
对于肿瘤患者来说，获得CR意味着体内可见病灶完全消失，无需手术治疗，可以采用等待观察（W&W）策略。K药单药治疗能达到如此高的CR，这或许将彻底改变结直肠癌的新辅助治疗格局和治疗理念。
而且免疫治疗带来的CR率可能还会更高。由于KEYNOTE-177采用RECIST（v1.1）标准评估肿瘤治疗疗效，RECIST标准追求的是肿瘤的缩小，而免疫治疗可能产生假性进展，由此推断可能一些评估为部分缓解（PR）的患者实际上已获得了CR。在临床实践中不乏影像学检查为PR的患者在术后发现实际上是pCR（病理完全缓解）。
KEYNOTE-177的结果无疑增强了我们将免疫治疗用于更早阶段CRC的信心，期待未来有更多高级别的免疫新辅助治疗的循证医学证据，为临床实践提供更可靠的依据。
应当提高CRC患者MSI/MMR状态的检测率
王锡山教授：MSI-H/dMMR是目前公认的指导免疫治疗的生物标志物之一。在临床实践中，可以对有条件的CRC患者开展相关检测，对于MSI-H/dMMR的患者，可以选择通过K药治疗来争取最大可能的长期生存甚至治愈。而且通过免疫治疗，这部分患者或许可以免于手术、化疗等治疗带来的痛苦。
MSI状态对于不同分期的CRC患者均有明确的指导意义。另外在中国CRC患者中，右半结肠癌MSI-H/dMMR发生率为20.5%，左半结肠癌这一比例为9.2%，直肠癌则为5.1%[7]。当前仍有医生认为只需要对右半结肠癌进行MSI/MMR检测，但是这组数据告诉我们，对于左半结肠癌和直肠癌，我们也要检测MSI/MMR。
未来要实现MSI/MMR“应检尽检”，需要分几个步骤：首先，可以从卫生经济学角度对MSI/MMR检测及免疫治疗进行宏观评价，让社会了解这一情况；其次，让患者知晓该检测的意义，进而选择是否进行检测；第三，在获得更多的数据后，由CRC专业委员会制定指南，将MSI/MMR列入必检项目。相信随着MSI-H/dMMR检测率的提高，我国CRC诊疗水平将会得到进一步提升。
参考文献：
[1] GLOBOCAN 2020. https://gco.iarc.fr/
[2] SEER Explorer. https://seer.cancer.gov/explorer/
[3] Fabio Gelsomino，et al. Cancer Treat Rev. 2016;51:19-26.
[4] Narayanan S, et al. Sci Rep. 2019; 9(1):13455.
[5] André T, et al. Presented at ASCO 2021
[6] Ding-Xin Liu ,et al. OncoImmunology. 2020;9(1):1711650.
[7] Raut CP, et al. Mutat Res. 2004 Dec 21;568(2):275-82.
来源：中国抗癌协会大肠癌专业委员会公众号