Cell刊登蛋白基因组学新研究:早期诊断、治疗胰腺癌的新方法!

ZAODX
2021-09-25

胰腺导管腺癌(PDAC)是常见的胰腺癌类型,发生于胰腺导管上皮。其5年生存率低于10%,是最致命的实体恶性肿瘤之一,预计到2030年将成为癌症死亡的第二大原因。胰腺癌早期往往没有症状,加之缺乏有效的早筛早检方法,大多数患者发现时已是晚期,错失治疗良机。


在过去十年里,对注释良好的肿瘤标本进行综合描述,能更好地了解PDAC的关键基因组变化。这些研究揭示了肿瘤治疗的特异性靶点。但不幸的是,靶向治疗仅适用于少数的胰腺癌患者,单一给药可能产生耐药性。


Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因(Kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS突变是多种肿瘤常见的致癌因素之一,在PDAC中的突变率最高。针对该靶点的药物一直是研发热点,但目前尚未研发出临床有效的靶向药。



从多个角度全面观察胰腺肿瘤并与正常组织进行比较,揭示基因产物中基因改变的影响,并作为检测和治疗胰腺癌的潜在新方法。



早筛网讯:近日,一项由约翰·霍普金斯·金梅尔癌症中心Johns Hopkins Kimmel Cancer Center )领导的大型国际合作研究在顶级期刊Cell上发表。该研究多维度研究了胰腺肿瘤基因和蛋白质的各个方面,鉴定了潜在的胰腺癌治疗和早期诊断的新靶点或为患有这种致命疾病的病人带来希望。
DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.08.023

研究负责人、约翰霍普金斯大学医学院质谱核心设施主任病理学教授张会博士“目前胰腺癌患者的治疗选择很少,而这项研究产生的大量数据可能为对抗这种疾病带来新的方法。”

研究之一、约翰霍普金斯大学医学院病理学教授索尔·戈德曼胰腺癌研究中心主任 Ralph Hruban解释道,尽管经过了几十年的研究,诊断胰腺癌的现状仍然十分严峻。由于胰腺癌往往没有症状,缺乏可靠和有效的筛查和早期检测方法,绝大多数患者在无法进行手术的晚期被诊断出来,导致预后极差。Hruban说,患者5年总生存率不到10%,转移性胰腺癌患者的中位生存率不足12个月。

张博士补充道,虽然许多研究已经研究了胰腺肿瘤的基因,也发现了与该病相关的几种突变,但这些突变尚不能作为药物疗法的靶点。此外,这些肿瘤不会引起免疫系统的显著反应。因此,免疫疗法并不广泛有效。

胰腺导管腺癌(PDAC)的蛋白质组学分析
图源:本论文

为寻找对抗胰腺癌的新方法,张博士、Hruban、临床化学部主任兼病理学教授Daniel W. Chan博士、博士后研究员曹丽伟博士,以及约翰霍普金斯大学以及全球其他机构的合作者从多个不同角度对胰腺肿瘤进行了新的研究。他们对140个肿瘤样本和67个来自同一患者的配对癌旁组织样本,以及9个正常胰腺组织样本进行了全面的蛋白质组学分析研究团队研究了整个基因组、DNA编码序列、开启或关闭某些基因的DNA修饰、传递DNA信息的信使RNA以及调节基因表达的micro RNAs。他们对胰腺癌细胞中产生的蛋白质进行了分析,包括这些蛋白质的各种修饰,如添加或改变其功能的磷酸基团或糖分子。

研究团队证实,胰腺肿瘤更有可能在先前研究中发现的几个基因发生突变,包括KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4。此外,他们鉴定了222种蛋白质,其丰度在胰腺癌细胞和正常细胞之间至少增加了两倍;这些蛋白质中近5000个位点具有增加的磷酸化丰度模式;以及超过1700个位点增加了附着的碳水化合物(即糖基化)

NAT、肿瘤、肿瘤+NAT的基因相关分布   图源:本论文
图片显示,RNA和蛋白质之间的中位相关性为0.35
表明RNA和蛋白质丰度之间存在差异。
而对肿瘤和NAT分别进行基因相关性分析
NAT组对比肿瘤组,中位相关性降低
可能是细胞类型特定的翻译调节

博士说,其中几种糖基化蛋白是从胰腺癌细胞中分泌出来的这表明它们有可能血液中被捕获从而早期诊断胰腺癌。此外,PAK1和PAK2(被称为激酶的两种特殊蛋白质,位于KRAS的下游通路)能将磷酸基团置于胰腺癌中调节失控的其他蛋白质上,或为治疗这种疾病提供以前未被识别的靶点。有几个针对PAK1的小分子抑制剂,为治疗胰腺肿瘤提供了一条潜在的途径,目前仍在研究中。张博士补充说,胰腺癌细胞和正常胰腺组织之间的其他蛋白质差异似乎是阻碍免疫系统攻击的屏障,或为改善胰腺瘤免疫反应的新方法。

Hruban补充说,这项研究产生的大量数据可能有助于寻找新的方法来改善胰腺癌的检测和治疗,“这项研究是回答可能彻底改变胰腺癌治疗的研究问题的一个起点”。

期待能有更多、更全面可靠的研究为胰腺癌患者带来福音。

参考文献:
  1. https://www.hopkinsmedicine.org/news/newsroom/news-releases/unique-aspects-of-pancreatic-cancer-proteins-could-lead-to-early-detection-new-treatments

  2. 卞赟艺, 杨晓冬, 詹成, 姚光宇, 毕国澍, 范虹. KRAS基因突变及靶向药物的研究进展[J]. 复旦学报医学版, 2020, 47(3): 439-447, 455.





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