肠癌专题(一)|13种结直肠癌筛查技术梳理,该如何选择,看完就知道。

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2021-11-22
据世界卫生组织国际癌症研究中心的数据(GLOBOCAN 2020)显示,结直肠癌2020年全球新发例数超190万例,死亡例数超93万例,已成为全球第三大常见癌症。在我国,2020年结直肠癌的新增例数达到55.5万,死亡人数则达28.6万,位恶性肿瘤发病率第二位。由于种族差异及文化差异等问题,不同地区结直肠癌的发病率也有较大的差异。其中,欧洲、澳州以及北美洲的结直肠癌发病率最高,非洲和中南亚的大部分地区结直肠癌的发病率较低。因此,不同地区的结直肠癌防治指南有所不同。

基于我国结直肠癌的严峻现状,国家癌症中心成立了中国结直肠癌筛查与早诊早治指南制定专家组,联合多学科专家,基于世界卫生组织推荐的指南制定原则和方法,制定了《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南(2020,北京)》


结直肠癌的发生发展大多遵循“腺瘤—癌”序列,从癌前病变进展到癌一般需要5~10年的时间,为疾病的早期诊断和临床干预提供了重要时间窗口。此外,结直肠癌的预后与诊断分期紧密相关。Ⅰ期结直肠癌的5年相对生存率为90%,而远处转移的Ⅳ期结直肠癌5年相对生存率仅为14%。目前,大量的研究和实践已经表明结直肠癌筛查和早诊早治可以有效降低结直肠癌的死亡率,改善患者的预后。


随着科技的进步,癌症筛查技术层出不穷。据不完全统计,目前结直肠癌筛查技术至少有13种。根据是否可视这一特点,可将结直肠癌筛查技术分为可视化检测和非可视化检测两大类;根据是否具有侵入性的特点,又可将其分为侵入性检测和非侵入性检测两大类。根据不同的划分角度,可以有不同的分类,但评估筛查检测产品性能的核心指标离不开灵敏度、特异性、阳性预测值、阴性预测值这四个指标。总而言之,不同筛查技术有不同的特点,不同风险人群应根据自身的状况选择合适的筛查技术。

下文将对现有的结直肠癌筛查技术进行梳理分析,包括中美等地区制定的结直肠癌相关筛查、诊疗指南所推荐的筛查技术以及还未被指南纳入推荐的新兴技术,以期更清晰、直接地展示结直肠癌筛查技术种类及特点,加速结直肠癌的筛查发展,助力我国实现肿瘤早筛早诊早治,提高治愈率、降低发病率和病死率。

(一)《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南(2020,北京)》(下称《指南》)推荐的5种筛查方法

(A)结肠镜。结肠镜是一种临床常用的纤维内窥镜。通过肛门插入逆行向下可检查到直肠、乙状结肠、降结肠、横结肠、升结肠和盲肠以及与大肠相连的一小段小肠(回盲末端),可以清楚地发现肠道病变,同时还可对部分肠道病变进行治疗。《指南》推荐每5~10年进行1次高量结肠镜检查。


(B)FIT,即粪便免疫化学检测,分为定性FIT与定量FIT。FIT的原理是利用单克隆或多克隆抗体直接检测人粪便中的血红蛋白中的珠蛋白,不受食物、药物的限制。定量FIT的阳性阈值可以根据各个地区CRC发病率、后续筛查成本等多种因素灵活调整以确定其最佳的筛查敏感度、特异度,因此临床上多推荐以定量FIT作筛查。FIT对结直肠癌诊断灵敏度较高,但对癌前病变灵敏度有限。FIT检测阳性后需要进一步做结肠镜检查。《指南》推荐每年进行1次FIT检查。


(C)乙状结肠镜。其原理与结肠镜类似,对远端结直肠癌的灵敏度、特异度均较高,可用于检查降结肠、乙状结肠以及直肠。与结肠镜相比,其覆盖范围较结肠镜小,但对肠道准备要求较低。《指南》推荐每3~5年进行1次乙状结肠镜检查。


(D)结肠CT成像技术,又称CT仿真结肠镜,是指受检者在经过肠道准备后,用气体充盈扩张清洁的结肠,然后进行全结肠的仰卧位及俯卧位薄层CT扫描,对获得二维图像进行三维重建,观察整个结肠的情况。该技术有着无创的优点且对结直肠癌和癌前病变的筛检灵敏度较高。但在人群筛查中其仍有一些局限性,包括需要严格的肠道准备、检查设备和专业技术人员有限、放射线辐射风险等。《指南》推荐每5年进行1次结肠CT成像技术检查。


(E)多靶点粪便FIT-DNA检测其原理是通过实验室技术检测粪便脱落细胞中的DNA突变并联合FIT形成个体综合风险评分,对于综合评分超过预设阈值的受检者定义为高风险人群,需要进行结肠镜检查。2014年一项多靶点粪便FIT-DNA检测(联合FIT、粪便KRAS、BMP3甲基化、NDRG4甲基化和β-actin)通过了美国食品和药物管理局审批,并被美国的结直肠癌筛查指南推荐用于结直肠癌筛查。目前,中国也有多靶点FIT-DNA检测产品获得国家药品监督管理局批准。《指南》推荐每3年进行1次多靶点粪便FIT-DNA检测。


其中,结肠镜是结直肠癌筛查的金标准,其在诊断和治疗方面均有优势。结肠镜不仅能够发现结肠疾病,还能够利用其特有的工具将息肉套住,并通过高频电流使其从肠壁脱落。而其他检测方法是无法做到这一点的。因此,若通过其他方法检测提示可能有肠道疾病时候,还需要进一步做肠镜检查。与其他检查相比,结肠镜检查具有高敏感性和特异性的优势。

《指南》推荐的筛查技术是目前国际上比较常用的,大多数的结直肠癌筛查诊疗指南都可以见到它们的“身影”,包括美国预防医学工作组(USPSTF)在《美国医学会杂志》(JAMA)发布的最新结直肠癌筛查指南、美国胃肠病学院(ACG)的《2021 ACG临床指南:结直肠癌筛查》、美国癌症协会(ACS)在《CA:A Cancer Journal for Clinicians》发布的最新结直肠癌筛查指南以及《中国早期结直肠癌筛查流程专家共识意见(2019,上海)》等等。而除了上述提到的5种技术,这些指南还推荐了其他的筛查技术,详见(二)列入指南的更多筛查方法。

(二)列入指南的更多筛查方法

(A) USPSTF发布的最新结直肠癌筛查指南推荐的技术还包括:高敏性愈创木脂化学法粪便潜血试验(High-sensitivity gFOBT)、乙状结肠镜检测+FIT联合检测。

gFOBT是利用化学法检测粪潜血,其主要目的是检测粪便中的血红蛋白的另一组成成分——血红素。血红素是含铁血红蛋白的主要成分,具有过氧化物酶活性,可分解过氧化氢。当血红素与试剂中的过氧化氢混合,愈创木脂将变为蓝色,即为粪潜血试验阳性。指南推荐使用gFOBT周期为每年一次。事实上,粪便潜血检测分为化学法(gFOBT)和免疫法(FIT)。gFOBT是早期筛查常用的检测方法,易受进食和药物的影响,呈现假阳性的结果。因此,FIT渐渐取代gFOBT,成为更常用的筛查方法。


(B) ACG的《2021 ACG临床指南:结直肠癌筛查》推荐的技术还包括:结肠胶囊内镜(CCE)检测。


CCE是指患者口服智能胶囊,借助消化道蠕动使之在消化道内运动、拍摄图像,从而了解受检者的消化道情况,对其病情做出诊断。据资料显示,CCE所需检测时长约为8小时。与侵入性内镜检查不同,CCE具有无痛、无创、无导线、无交叉感染、无需麻醉等五大优点。但由于CCE有滞留或误吸入气道的风险,且价钱相对昂贵,目前国内并不推荐其作为常规的结直肠癌筛查方式。



(C) ACS在《CA》发布的最新结直肠癌筛查指南推荐的技术还包括:高敏性愈创木脂化学法粪便潜血试验(High-sensitivity gFOBT)、粪便结直肠癌DNA多靶点筛查(mt-sDNA)。


(D) 《中国早期结直肠癌筛查流程专家共识意见(2019,上海)》推荐的技术还包括:愈创木脂粪便隐血试验(gFOBT)、粪便DNA检测、结肠胶囊内镜筛查、血浆Septin9(SEPT9)基因甲基化检测以及粪便丙酮酸激酶(M2-PK)检测。


其中,粪便DNA检测主要针对结直肠脱落细胞的基因突变和/或甲基化等特征,有单靶点和多靶点方案(注:多靶点方案即ACS指南推荐的粪便结直肠癌DNA多靶点筛查(mt-sDNA)),也可与FIT联合检测,具有无需特殊设备、无需限制饮食、无创等优点,有望应用于人群普查,近年来成为研究的热点之一。与国外相比,该技术在国内虽然起步较晚,但一直在不断探索中。如人类肠癌SDC2粪便基因检测试剂盒目前已获国家药品监督管理局批准用于肠癌检测,临床试验数据显示,该试剂盒可以检测出84.2%(315/374)的结直肠癌,特异性达97.9%(821/839),其中对于可根治的Ⅰ-Ⅱ期肠癌检出率达86.7%(137/158)。


另外,血浆Septin9(SEPT9)基因甲基化检测是通过检查结直肠癌病人的血浆中Septin9基因的甲基化程度来检测早期癌细胞的DNA。甲基化SEPT9(mSEPT9)基因是结直肠癌早期发生发展过程中的特异性分子标志物,研究显示,Septin9基因甲基化在结直肠癌及部分癌前病变患者外周血中有较高的检出率。最近我国一项大规模临床试验发现其诊断结直肠癌的敏感性和特异性分别为74.8%和87.4%,均高于FIT检测。血浆Septin9基因甲基化检测具有无创,取样方便,患者接受度高等优势,但其对于癌前病变(结直肠腺瘤、息肉及进展期腺瘤)的诊断敏感性和特异性不足,不推荐用于人群筛查,可作为个体化诊断的选择与补充。


粪便丙酮酸激酶(M2-PK)检测:肿瘤型M2丙酮酸激酶(M2-PK)是肿瘤标志物的一种,其过度表达可促进大分子的生物合成,进而影响肿瘤增殖和转移。研究表明,结直肠癌患者粪便中M2-PK的水平显著高于健康人群,其敏感性为80.3%,特异性为95.2%,均明显高于FOBT。目前,这种方法的筛查效果仍待国内临床研究验证。


(三)其他新型筛查方法

(A)粪便微小RNA(miRNA)检测。研究表明,结直肠癌都具有独特的miRNA谱。但由于粪便中癌细胞的RNA数量极少,分离富集难度较大,粪便miRNA检测的方法仍需优化。


(B)血液活检。与其他癌种血液活检方法类似,包括CTC、ctDNA等。


(C)肿瘤标志物检测。包括糖类抗原家族(CAs),主要有 CA19-9、CA50、CA72-4 、癌胚抗原 (CEA)以及上述提到的粪便丙酮酸激酶(M2-PK)等。由于肿瘤标志物有限的特异度和敏感度,因此目前尚不建议将肿瘤标志物作为筛查工具。


总结


文章共梳理了13种结直肠癌筛查技术,包括可视化筛查技术:结肠镜、乙状结肠镜、结肠CT成像技术、结肠胶囊内镜;非可视化筛查技术:粪便DNA检测、粪便免疫化学检测、高敏性愈创木脂化学法粪便潜血试验、粪便微小RNA(miRNA)检测、血液活检、血浆甲基化Septin 9基因检测、肿瘤标志物检测;联合检测技术:多靶点粪便FIT-DNA检测、乙状结肠镜检测+FIT联合检测。

每种筛查方法各有优劣,风险人群可根据不同筛查方法的特点选择最适合的筛查方法。如对结肠镜十分抗拒,可选择与其相似的乙状结肠镜作替代,乙状结肠镜检查通常只需要大约10到20分钟,无需完全肠道准备,亦无需麻醉。如对具有侵入性的筛查技术十分抗拒,可先通过无创的检测方法进行初筛。目前已有越来越多的研究证明多靶点粪便FIT-DNA检测、粪便DNA检测等无创检测方法对结直肠癌和癌前病变具有一定的筛检能力。因此,对于因特殊原因无法进行结肠镜检查或不愿进行结肠镜检查的人群,这些检测方法在一定程度上也能够为他们提供是否存在肠道病变的参考。


虽然近年来结直肠癌发病率呈上升趋势,但由于发病前具有很长窗口期这一特性,结直肠癌被认为是最容易预防的癌症之一。只要在癌前病变阶段进行筛查,及时发现肠道病变,就能够有效地对其进行控制,遏止其发展成为癌症。因此,高风险人群进行结直肠癌筛查是十分必要的。
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