重磅 | 博尔诚全球首创甲基化熵多癌早筛技术刊发国际权威期刊

博尔诚
2026-05-12

近日，博尔诚（北京）科技有限公司联合北京大学肿瘤医院、中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）在转化医学领域权威期刊《Journal of Translational Medicine》发表重磅研究成果。

论文题为《Methylation entropy as a novel dimension in liquid biopsy: enhanced multimodal framework for cancer detection and tissue-of-origin classification》（甲基化熵——液体活检新维度：多模态增强型框架助力癌症检测与组织起源分类）。

该研究首次将"甲基化熵"这一创新技术模态引入癌症NGS检测与分析领域，成功构建出性能优异的多癌种早期检测及肿瘤组织溯源体系。

在覆盖肺癌、肠癌、胃癌、肝癌、食管癌、甲状腺癌、卵巢癌7种高发癌症的测试集研究中，该体系展现出卓越的临床效能：综合检测性能指标（AUC）达0.979，灵敏度与特异性均为93.4%，肿瘤组织溯源准确率为92.3%，为多癌种早期精准诊断与临床诊疗路径优化提供了全新技术策略。

本研究创新突破

1.广集深挖，成功构建高效靶向检测体系
研究团队首创"广集+深挖"两步法探针设计策略，实现肿瘤靶标位点的最大化筛选与最优化验证。
"广集"阶段，通过全基因组重亚硫酸盐测序（WGBS），系统采集多种癌症、对应良性疾病及健康对照人群的血浆与组织样本，筛选并验证肿瘤组织来源的特异性甲基化位点，从源头排除非肿瘤信号干扰。
“深挖”阶段，针对WGBS存在测序深度受限、大量无关序列掩盖肿瘤真实信号的技术局限，团队构建综合性Hygeia捕获探针文库，精选全基因组约1%的核心功能序列以实现靶向深度测序，测序深度达1000X以上，实现肿瘤甲基化信号的高灵敏度捕捉。
通过大数据人工智能联合生物信息学深度挖掘，研究团队进一步成功构建兼顾检测精准度与临床性价比的Akso捕获探针文库，可一次性覆盖肺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、食管癌、甲状腺癌、卵巢癌7种高发癌症。
依托该探针文库体系，博尔诚已成功转化出胃癌、食管癌、肝癌等多款国内首创的甲基化早诊产品，文库中储备的海量高价值标志物，将为后续更多癌种检测产品的研发与转化提供持续支撑。
图1：研究工作流程
2. 甲基化熵：开辟多癌早检全新维度
本研究最大创新在于首次将“甲基化熵”引入液体活检与癌症NGS检测领域。熵是热力学概念，用于衡量“无序程度”，肿瘤因表观基因组不稳定性和克隆异质性，呈现出特征性的高甲基化熵谱。
甲基化熵用于量化DNA片段上CpG位点甲基化状态的异质性，有别于传统分析聚焦CpG位点平均甲基化水平的固有思路，本研究开创性地为癌症检测提供了全新的生物标志物维度。
图2：甲基化熵的概念框架，一种用于量化单条DNA片段甲基化异质性的新型指标。黑点表示甲基化位点，白点表示未甲基化位点。
上图清晰揭示了甲基化熵的核心价值：左右两组DNA片段的平均甲基化水平完全一致（均为0.67），但由于CpG位点甲基化状态的分布杂乱度（异质性）不同，其甲基化熵值存在显著差异（左侧0.50，右侧0.44）。这表明，甲基化熵能够捕捉到传统平均甲基化分析无法识别的表观遗传差异。
研究结果显示，仅基于甲基化熵单模态构建的检测模型，在验证集中区分癌症与非癌症样本的AUC达0.938（灵敏度78.0%，特异性94.7%），具备独立的多癌检测能力。
更关键的是，甲基化熵与基因甲基化水平、片段组学模态具有显著协同效应，三者联合构建的多模态模型，可全面提升多癌早期检测性能并实现精准的肿瘤组织溯源。
3. 多模态整合：实现卓越检测与溯源性能
基于甲基化熵、甲基化水平和片段化特征三大模态，研究团队构建了增强型多癌早期检测（EMCED）模型与组织溯源（TOO）模型。在包含521个血浆样本的前瞻性盲法病例-对照研究中，多模态EMCED模型展现出优异性能：整体AUC达0.979，灵敏度93.4%，特异性93.4%。
其中，胃癌、肝癌、食管癌、甲状腺癌的整体与早期（I-II期）灵敏度均达100%，肺癌整体灵敏度94.1%（早期91.7%），结直肠癌整体灵敏度90.5%（早期80.0%），卵巢癌整体灵敏度76.9%。
组织溯源方面，多模态TOO模型实现了92.3%的TOP2癌种预测准确率，能够在检测出癌症的同时，高准确度定位肿瘤原发部位。与国际同类研究相比，EMCED模型在灵敏度上显著优于THUNDER研究（69.1%-75.1%）和Grail的CCGA研究（51.5%），且cfDNA最低输入量仅为10.36ng，远低于CCGA研究的约75ng，更适合临床常规应用。
4. 国际对标：核心性能与临床实用性双领先
本研究构建的EMCED模型，在检测效能与临床落地性上均优于全球主流cfDNA多癌检测研究。
性能方面：
◼︎  与THUNDER研究相比，其最高灵敏度为75.1%，本研究EMCED模型灵敏度达93.4%，实现大幅超越；
◼︎  与Grail的CCGA研究相比，其整体灵敏度为51.5%，EMCED灵敏度提升近一倍。
临床实用性方面，本研究cfDNA最低输入量仅10.36ng，与THUNDER研究相当，远低于CCGA研究约75ng的样本需求量，更适配临床常规采血检测场景。
基于中国人群癌症发病率与分期分布的模拟分析显示，若广泛应用EMCED模型检测，可将癌症确诊时I/II期与III/IV期的比例从73/110提升至162/19，人群的5年生存率有望从43%提高至60%以上，实现癌症"早发现、早诊断、早治疗"的目标。
图3：真实世界模拟评估，应用与未应用EMCED模型时癌症确诊分期分布

  研究成果临床价值  


该研究成果为多癌早期精准诊断提供了全新策略，具有显著临床应用价值。
1. 临床辅助诊断
EMCED/TOO可作为临床血液初筛手段，结合临床初诊结果指导后续靶向影像学或内窥镜检查，补充现有诊断流程，减少疑似非恶性病变患者不必要的侵入性操作。
本研究覆盖的7种高发癌症，现有常规诊疗均存在短板：肺癌低剂量CT假阳性率达20%-30%；结直肠癌FIT检测平均灵敏度仅79%；肝癌超声联合AFP早期灵敏度为63%；卵巢癌、甲状腺癌影像学难以区分良恶性；胃癌、食管癌尚无广泛认可的非侵入性早筛方法。而EMCED模型灵敏度与特异性均超90%，可为多癌种诊疗提供关键补充信息，同时在治疗监测与复发预警方面具备潜在应用价值。
2. 人群癌症筛查
EMCED/TOO模型有望成为新一代血液多癌筛查工具。单次采血即可同时筛查7种高发癌症，大幅简化筛查流程、提升检测便利性与人群依从性，相较于单癌种单独筛查更具实操优势。从健康经济学角度，多癌联合筛查能显著提升投入产出比，尤其对低发病率癌种的筛查效益提升更为明显。

博尔诚

深耕癌症早筛早诊的创新引领者

作为本次研究的核心合作方，博尔诚始终聚焦于表观遗传学在癌症早筛早诊领域的应用探索，建立了从基础研究、技术开发到产品转化的完整产业链。公司自主研发的甲基化技术平台，突破了传统液体活检的技术瓶颈，实现了多癌种、高灵敏度、高特异性的早期检测。
在成果转化方面，博尔诚与多家国内顶级科研机构构建了产学研医协同创新体系，已成功将多项前沿研究成果转化为临床可用的检测产品，覆盖结直肠癌、胃癌、食管癌、肝癌、肺癌等多个高发癌种。
其中，思博定®(结直肠癌)、思博卫®(胃癌)、思博士®(食管癌)、思博甘®(肝癌)等多款基因甲基化检测产品已获NMPA批准上市，并广泛应用于临床，为数百万人群提供了精准的早期检测服务。
本次甲基化熵多模态模型研究成果的发表，是博尔诚在癌症早筛早诊领域取得的又一硕果。未来，博尔诚将持续加大研发投入，不断推出更多创新产品，推动癌症防治事业发展，为提高癌症患者生存率、降低疾病负担贡献力量。

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关于博尔诚

博尔诚创立于2006年，是国家高新技术企业和国家专精特新小巨人企业。公司深耕癌症、心脑血管病、糖尿病、认知障碍等重大疾病早发现、早诊断、早干预领域(下称“三早”)，致力于为大众提供早期、精准、安全、依从性好、适用范围广的重大疾病三早产品和服务，已成为行业领先企业。

公司旗下结直肠癌、胃癌、食管癌基因甲基化检测产品为中国首款获批，已获批的肝癌基因甲基化检测试剂盒性能行业领先。公司亦是国内唯一实现四大高发消化系统癌症血液基因甲基化早诊全面布局的企业，相关产品应用于数百家三甲医院并纳入多地医保。公司储备了丰富的在研管线，涵盖肺癌早诊、NGS多癌筛查、心脑血管疾病早诊及全自动甲基化快速检测系统等硬件平台。

坚守“让更多人远离重大疾病”的使命，博尔诚将持续拓展重大疾病三早领域更广泛的应用。




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