早筛网讯：7月10日，英国利兹大学团队发表了一篇阿尔茨海默病（AD）患者脑部的研究，借助冷冻电子断层成像技术（cryo-electron tomography），科学家深入探索了阿尔茨海默病供体大脑内部，首次详细揭示了AD患者大脑中β-淀粉样蛋白和tau蛋白的精确结构和组织方式。文章发表在《Nature》上。

AD的标志性病理特征包括大脑中的两种异常蛋白质沉积：β-淀粉样蛋白和tau蛋白。这些蛋白质的异常聚集和累积被广泛认为是导致AD患者认知功能衰退的主要原因。β-淀粉样蛋白在细胞外形成斑块，而tau蛋白发生异常磷酸化，在神经细胞内形成缠结。这些病变不仅破坏了神经细胞的正常结构，还干扰了细胞间的通信，最终导致神经细胞的死亡。

尽管已有研究对这些蛋白质的化学性质和生物学功能有了初步了解，但它们在AD大脑中的确切形态和相互作用方式一直未被清晰揭示。这限制了科学家对AD发病机制的深入理解，对这两种蛋白的研究不仅有助于理解AD的发病机制，也为开发新的诊断标志物和治疗策略提供了可能。

在此背景下，科学家们通过荧光显微镜观察，并利用冷冻电镜断层扫描技术，绘制了AD患者大脑中β-淀粉样蛋白和tau蛋白的三维地图。科学家可以在其中观察一粒米还要小一百万倍的生命分子构建块。

β-淀粉样蛋白斑块的发现

科学家对AD患者的脑组织进行分析，揭示了β-淀粉样斑块中的纤维形成了平行阵列或格状结构。这些纤维通常位于细胞外，紧邻包含细胞内器官的亚细胞结构或髓鞘轴突。这种特定的排列方式表明，β-淀粉样纤维在AD病理过程中可能具有特定的组织功能或作用。

科学家还发现，β-淀粉样斑块中交织着各种膜结合的亚细胞成分，包括细胞外囊泡、细胞外液滴、立方颗粒和膜片。这些成分在未患痴呆症的对照组织中不存在，表明它们的存在可能与AD病理进程有关。

tau蛋白的发现

在AD患者脑组织的tau蛋白沉积物中，科学家观察到其纤维排列成300-800nm的平行簇，与β-淀粉样纤维不同，这些tau蛋白纤维存在于神经突的细胞质和髓鞘轴突中，同时还可以出现在细胞外。这些细胞外的tau纤维簇紧邻受损的线粒体，并且没有任何包围的细胞膜的证据。这一发现表明，tau蛋白纤维在AD病理过程中可能具有更广泛的分布和更复杂的作用。

科学家还发现，组织中tau纤维的螺旋扭曲具有位置特异性变异。在某些tau纤维簇中，纤维的极性方向高度偏斜，表明纤维间的相互作用或其他细胞成分可能影响了纤维的方向。

AD患者大脑中β-淀粉样纤维和tau丝的组织内结构，以及tau丝的亚断层平均

研究主要作者、利兹大学Rene Frank博士说：“首次在人体脑内发现的分子结构不仅为阿尔茨海默症中蛋白质的变化提供了新的线索，还提出了一种实验方法，这种方法可用于更好地理解其他毁灭性神经系统疾病。”

这项研究不仅揭示了阿尔茨海默症患者大脑中β-淀粉样蛋白和tau蛋白的精确结构和组织方式，还为AD的早期检测和生物标志物的开发提供了新的可能性。通过深入理解这些蛋白质的微观结构，科学家们可以更准确地识别出AD的早期病理特征，为早期诊断提供坚实的基础。

内容仅供参考

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07680-x

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