陈旭教授谈尿路上皮癌狙击手UriFind®的临床应用

2023-05-11

泌尿系统肿瘤是威胁中老年男性健康的常见“杀手”。长期以来,尿路上皮癌(UC)患者面临潜伏期长、确诊晚、易复发、治疗手段有限等困境。如何尽早发现泌尿系统隐匿性肿瘤成为临床亟待解决的问题。近年来随着检测技术手段的进步,UC尿液无创诊断经历了细胞学、肿瘤分泌蛋白、染色质异常、DNA 异常的发展阶段。近5-10年,DNA异常已成为膀胱癌诊断的新方向,并展示出了良好的应用前景。基准医疗与黄健教授和林天歆教授团队从2017年至2022年,历时五年,开发了UriFind®DNA甲基化诊断产品,为我国UC的临床诊断痛点带来开拓性的解决方案。


2023年4月28日至5月1日,第118届美国泌尿外科协会年会(AUA)在美国芝加哥召开,新型检测试剂盒UriFind®也在本次AUA年会上亮相。为进一步了解UriFind®在泌尿肿瘤全程管理中的应用场景及未来的发展,《肿瘤资讯》特别邀请到研究团队成员中山大学孙逸仙纪念医院陈旭教授就UriFind®在AUA上公布的最新研究成果、该技术所面临的挑战以及针对的临床痛点等进行深入剖析和分享。


陈旭

副主任医师

中山大学孙逸仙纪念医院 泌尿外科副主任医师

硕士生导师
荣获广东省科技进步奖 一等奖
国家重点研发项目 负责人
广东省杰出青年基金获得者
以第一和通讯作者发表SCI论文27篇,总IF:309, IF >10分 14篇

主持国自然基金3项(面上2项,青年)
中国医师协会泌尿外科分会(CUDA)青年委员
广东省医学会泌尿外科分会 秘书

陈旭教授采访视频


泌尿肿瘤资讯:在本项研究中,您和团队为什么会选择VIM和ONECUT2两个基因作为筛选的生物标记物呢?


陈旭教授:在筛选肿瘤标记物之初,我们首先将我国膀胱癌测序结果、美国癌症基因组图谱(TCGA)测序结果、以及尿液中可能污染的白细胞的测序结果进行整合。首先去除正常白细胞中含有的甲基化高表达位点,然后找到膀胱癌共性的甲基化标志物,筛选出几千个候选基因,通过建模等操作,逐步缩小候选基因范围至三十多个。之后我们将患者的组织和尿液配对,进行甲基化检测,以此来筛选出稳定性、敏感性、特异性最好的标记物,最后筛选出了VIM和ONECUT2两个基因。既往已有研究将VIM或ONECUT2用于膀胱癌的诊断,但仅检测其中一个基因,未见组合使用。VIM和ONECUT2两个基因具有很好的互补性,并且在膀胱组织中的性能优于其它标记物的组合。因此,在本研究中,我们最终选择了将VIM和ONECUT2两个基因作为试剂盒的检测标志物。值得注意的是,同一基因不同甲基化位点也可存在差别,因此,我们对VIM和ONECUT2两个基因中的多个不同甲基化序列进行筛选,优选出的甲基化区域能够更好地代表这个基因,并且具有最佳性能。最终构建了一个基于VIM和ONECUT2两个基因的甲基化水平诊断模型,形成了新型的检测试剂盒——UriFind®



泌尿肿瘤资讯:研究中提到UriFind®性能在整体泌尿肿瘤样本表现都很优异,那么UriFind®在不同UC亚组中的性能是否存在差异?

陈旭教授:高级别UC通过尿脱落细胞学与FISH技术往往较容易获得阳性结果。但是,细胞学与FISH技术在检测恶性程度较低、处于疾病早期的低级别UC时,敏感性较差。UriFind®检测的总体敏感性可达到82.3%,其中,高级别UC的敏感性高达94%左右。即使在诊断较为困难的低级别UC中,UriFind®的敏感性亦达到了56.1%,相较于细胞学(12%)和FISH(16.7%)的敏感性显著升高,检测敏感性提高接近4倍。因此,这也为临床肿瘤的早期筛查、早期诊断提供了坚实的理论依据。

此外,在低级别UC中还有其他一些不同的亚组,如上尿路尿路上皮癌(UTUC),主要包括了肾盂、输尿管等部位的肿瘤。细胞学及FISH技术诊断UTUC的敏感性很低,往往需要行输尿管镜或输尿管软镜的镜检加活检才能够获得阳性的病理结果,但是手术操作复杂、术程需要全身麻醉、且费用相对昂贵(需2-3万人民币)。UriFind®检测UTUC的敏感性达到了88.2%,明显高于细胞学(42%)和FISH技术(70%);在特异性方面,UriFind®也是达到了91.2%,与细胞学(93%)以及FISH(89%)的水平相近。在特异性相当的情况下,UriFind®检测UTUC能够获得更好的敏感性。从目前临床实践数据来看,若UriFind®提示阳性且影像学可见占位性病变,未行有创的手术或活检等检查,直接行根治性手术治疗,术后病理结果全部符合UTUC。这也为未来UTUC患者的无创性诊断提供了更强的信心。

泌尿肿瘤资讯:您认为UriFind®未来是否能够取代膀胱镜检查或者和膀胱镜检查并行呢?

陈旭教授:膀胱镜或输尿管镜检病理结果是临床诊断UC的金标准,并且获得指南的一线推荐。细胞学和FISH技术在临床中的应用有较长的历史,虽然性能不如膀胱镜,但是也为无创诊断提供了很好的参考依据。UriFind®性能研究是以膀胱镜以及病理学金标准作为对照的,同时与无创检测手段细胞学及FISH进行对比,总体敏感性和特异性分别达到82.3%、91.2%,远高于细胞学(40%、93%)和FISH(68.2%、87%);综合的准确性为87.3%,高于细胞学(55%)和FISH(73.6%)。从无创检测的角度来讲,UriFind®可以替代细胞学和FISH。UriFind®在以下两个场景可替代膀胱镜:其一为术前诊断,UriFind®阳性同时影像学可见膀胱占位,可以替代术前定性的膀胱镜活检,从而减少膀胱镜的次数。其二为复发监测,UriFind®在复发监测中的敏感性可达到84%,术后复查时UriFind®和膀胱镜检查可交替使用以减少膀胱镜检查的次数。未来,随着应用的普及并累积更多使用经验,相信UriFind®可以在更多场景中替代膀胱镜,以减少患者痛苦、降低经济负担、提高诊疗效率。


泌尿肿瘤资讯:您认为在术后随访中,UriFind®是否还需要和其他检测手段联合使用,请您与大家分享一下UriFInd®的临床使用经验。

陈旭教授UriFind®在术后随访中可以替代部分膀胱镜检查以减少患者痛苦。UriFind®是定性诊断,需要联合影像学检查,泌尿系统超声是影像学检查中最便捷、最经济、最方便的手段。因此,建议患者术后随访中可联合UriFind®和超声检查。例如在术后第三个月和第九个月随访时,若UriFind®和超声均提示阴性,则无需再行膀胱镜;术后第六个月和第十二个月随访时再行膀胱镜检查。目前在临床上已通过此方法观察了近两百例患者,UriFind®为阴性的患者在下一次随访行膀胱镜亦未见肿瘤复发;UriFind®为阳性的患者,即使影像学未见占位,随着随访时间延长可出现肿瘤复发征象,甚至可于早期(重度不典型增生)发现肿瘤复发。因此,UriFind®阳性的患者应加强术后随访,高度警惕肿瘤复发,荧光膀胱镜较白光膀胱镜更有助于早期发现肿瘤复发。

总结

UriFind®作为创新检测工具,不仅在性能上与膀胱镜相当,同时兼具无创无痛、操作便利、成本低廉的显著优势;而与脱落细胞学和其他检测方法相比,其在检测灵敏度和特异性上又展现出了更优越的性能,特别是在早期、微小、残留和复发膀胱癌的检测方面更为突出,为膀胱癌的临床诊断提供一个更好的解决方案。


来源于泌尿肿瘤资讯

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