何博士：我是土生土长的香港人，中学毕业十多岁去了加拿大蒙特利尔求学，后来到温哥华进修。我本科是在康大（Concordia University）生物化学系，后来在英属哥伦比亚大学（University of British Columbia）的生物化学系做研究生以及完成博士阶段。

我的导师是生物化学和分子生物学领域的前驱者Michael Smith教授。他对我的影响很大。他和他所在的团队原本是做有机化学研究的，后来致力于做更实在和更有效的人工合成核酸有机化学工艺，并以它开创了现代分子生物学新的领域。他和他的导师（H. Gobind Kohrana教授），在英属哥伦比亚大学，以这个工艺做了一些革新性的实验，比如当时他们破译了RNA如何编码蛋白质的合成，可以知道遗传基因的密码子（codon），以及他后来发明的遗传基因工程技术（oligo directed mutagenesis）。他们着重工艺研究的精神，让我意识到 （正如Michael Smith教授所说：）——必须在工艺上有所创新，才能在整个人类的知识层面上，带起“量子化”的跃迁。

2001至2015年间，我在加拿大多伦多大学附属医院西奈山医院工作，2015年-2016年，我也去了美国的芝加哥大学。这些年里，我的工作主要就是主管处理和监管核心测序设施，所以我对基因测序的情况非常了解；特别是近十年，我经常使用Illumina的产品，很清楚它的测序成本、流程复杂度，和其他优缺点。即使是行业人士，都未必有机会接触到这些，因为投入的门槛实在太高了。普通用户只能依赖这些核心设施来做测序，实际上应该怎么用以及对它们的认识，都有一定的限制，所以改善和普及测序亦成为了我奋斗的目标。

何博士：纳生科技是一家初创公司，目前设立在香港。我们致力于做“触手可及的智能基因组学”（Genomics at your Fingertips）。纳生科技目标是结合集成电路、最前沿纳米制造技术、生物技术和人工智能，从而打造出低成本、准确、高通量、实时测序的专门领导技术，以此推进建设智慧医疗产业。

纳生科技-第四代便携式基因测序仪SONAS®拥有全球核心专利保护；革命性的实时测序能够在几个小时内，提供快、准、廉的基因分析结果。公司目前正利用成熟的半导体技术研发，希望能够实现全面普及的基因测序智能应用，解决现有的市场限制，引领基因测序领域的新革命，彻底改变基因测序医疗和人类健康的未来。

SONAS®是由solid state nanopore sequencing缩写而来，其芯片大概一个指甲盖大小，上面可以有成千上万的固态纳米孔的阵列。建基于成熟的半导体工艺，其成本可以很低（比现在的商用技术更低），而且可以实时使用，准确、快速产出基因分析结果，这就是所谓的“触手可及”。我们希望借助这个技术，来扩展和普及基因组学的应用——通过收集和分析个人的基因数据，发挥其在癌症早期筛查的重要作用。

何博士：我们的团队很看重革新精神和跨领域的协同。一方面，我们认为对工艺进行革新的研究都是值得去做的。

另一方面，能够跨领域思考和应用智识非常重要。在1998年，我在旧金山读博士后的时候，联络上我的老朋友苏伟昌（纳生科技创始人--美国威斯康星大学电气工程学博士）。苏博士是半导体方面的专家，曾就职于英特尔（Intel）的New Business Initiatives（新业务计划），主导过数个英特尔内部的技术创新项目。他还曾在摩托罗拉（Motorola）、惠普（HP）、安捷伦（Agilent）就职，这些公司都是全球有名的芯片制造公司。所以当时我们就聊起来，看看能否把苏博士的半导体技术，应用到生物化学领域的基因组学上。苏博士有相关的专业技术，有knowhow（注释：指具有无形资产性质的技术诀窍、专业知识）。我们认为绝对可以利用半导体的技术，把那些我们需要的基因测序仪器，缩小到极小，而且可以大规模地进行测序。比如原本一周才能完成的测序量，现在流程可以简化，时间可以缩短，可能一个下午，甚至一个小时内，就可以做数以百万计倍数的通量，大大提高测序能力。相当于利用最新科技制作出的基因测序仪，极高通量、极低成本地做以前受限制、做不了的实验。

所以我们组成这个跨领域的团队——苏博士擅长电子工程（半导体）方面，他也是整个系统的策划者；我擅长生物化学和生物信息学方面；黄家伟博士擅长表面化学方面，他是传感技术、纳米技术和先进材料科学领域的专家，尤其对基于CMOS的新型基因芯片经验甚丰，过去也是数间高科技初创公司的联合创始人，现在主力负责我们纳米孔的刻蚀作业。我们公司目前全职团队有8个人，其中苏博士、黄博士和我经验老道一点，其余的3位博士后是很出色的研发新秀。

何博士：目前，基因测序技术发展到第四代，四代技术在市场上并存。

第一代（桑格法，Sanger Sequencing）的准确性是最高的。

第二代测序技术目前垄断了整个市场，主要就是Illumina的可逆染料终止技术。它最重要的优势就是基因测序的密度（通量）特别高，目前来说，其通量的单位成本是最低的，准确性可以媲美第一代的Sanger Sequencing，所以一般不要求速度的话，都会选择使用它。用户主要为核心设施（central facilities/core facilities）和中央实验室，因为通量高和单位成本低。但它的设备一点也不便宜，比如他们的一台NovaSeq费用高达100万美金。也就是说，虽然恒常使用是便宜，但一开始的投入门槛很高，工作流程也非常复杂，而且不能读长片段，一般100-300bp的程度。正因为它的工作流程很复杂，所以每次测序短则需要一两天，长则需要几天、甚至两周才能出结果。收集完数据，还要花时间分析才能得到实际测序结果，总耗时很长。加上这些设备的体积很大，在实验室需要有相关的专家、技术员才能操作，因此也限制了技术和设施的普及。

第三、第四代开始，测序设备的体积减小了，可以测单个分子。第二代是不能直接测单个分子的，需要倍增分子的信号来测序。第三和第四代，虽然技术上有很多超越，但也有很多先天的缺陷，无法媲美第一、第二代。早期基因测序的应用，大部分都是使用Illumina的设施，Illumina已经形成了市场垄断。第三和第四代测序技术，由于各种原因准确性比不上第二代Illumina，所以普及不开，一般在需要读长片段时才会用到他们。第三代PacBio，目前可以读到15kb以上的长度，这比Illumina长很多。第四代就是纳米孔测序了，目前可以商用的只有牛津纳米孔，它是用蛋白质通道做纳米孔测序的。

纳生科技的SONAS®用的是固态纳米孔，和蛋白质的纳米孔不同，因为其各种特征，可以做到操作流程更简单、成本低，读取长度更长，周转时间短，可以说是没有长度限制。这些各方面都有超越。

何博士：技术上，我们的检测方法和第四代唯一商用的牛津纳米孔不同。牛津纳米孔的蛋白通道是根据DNA单链通过时，间接去猜测那一刻正在通过的那组碱基的信息，而且是每次一组4个碱基，观察不断改变的组合变化，再后期整合推测。而SONAS®是直接读取碱基，准确度相对比较高，这个优点也是技术原理最核心的地方。

当然，牛津纳米孔也主打便携式的产品，体积很小，是近年商用仪器中的突破。但是它的通量比Illumina低，主要是因为它的蛋白质纳米孔保质期短（半年左右）。而且在使用过程中蛋白质会坏死，一般最多只能使用两天来收集数据。而SONAS®用的是固态纳米孔，没有保质期的限制，而且在使用过程中性能稳定。

何博士：这取决于数据量和测序要求。不过如果SONAS®系统的设计中每个纳米孔旁边有嵌入式的测序器，一个芯片上的一个阵列就有几千或以上的纳米孔，当技术完全实现，那么理论上在几个小时内，就可以把相当于人类基因组的数据总量测数遍了。

何博士：有很多公司都在研发固态纳米孔测序，但是目前为止据我所知，还未有商用产品推出来。

综观全球，目前有Quantum Biosystems（应该是日本大阪大学的一个分拆公司，现在在美国）在研究一个叫固态纳米缝的测序技术，看他们初步的数据可能可以直接读碱基，但还没有推出可用的商品。再说其他的大公司，包括Illumina和Roche，他们也在做这方面的研究，但未见有数据发布。而国外的Genia以及国内的罗岛，他们是用固态纳米孔，但他们不是直接去测基因通过时的每个碱基，他们用的是间接的方法。所以据我理解，目前直接测每个碱基的，只有Quantum Biosystems以及纳生科技。如果在未来一年里我们能完成概念证明，以这个领先的竞争力，将会有相当独特的优势。

何博士：我们非常幸运起步得比较早，在很多人开始研究固态纳米孔之前，我们就已经把这个设计想得很清晰，所以申请的专利保护也很全面，有前瞻性，而且是国际性的。

SONAS®用的是点到点的解决方案，用于解决如何处理样品；然后就是芯片和基因测序仪；最后就是用于实时分析数据的计算程序。我们的专利里，包含了以上纳米级的设计，例如在纳米孔旁边放置侦测器，就属于我们的专利保护范围。

2009年，我们研发了刻蚀阵列的方法，那是一个大突破。2015年、2016年的时候我们就申请了专利保护。另外流体信道、纳米信道做的芯片设计，都有专利保护。现阶段我们还有多项专利正在申请中。所以我对SONAS®非常有信心。

何博士：我猜这应该是早筛网的读者们最关注的一个重要问题。先提一下我个人对测序场景的看法。2003年非典型肺炎大爆发的时候我在多伦多，当时我带领当地的其中一个冠状病毒基因重测序小组，利用微阵列实时测量病毒的变化速度。这个亲身经历让我了解到改善测序速度和准确性非常重要，需要简化检测流程，降低成本，使得检测可以大规模普及，做到实时测量。当时我们就有了设计SONAS®的初心，和普及这个测序技术的想法，希望在下一次疫情来临时，我们能有更好的应对。不久前在2018年的时候，我们写过一篇文章，发表了“冠状病毒随时有可能”卷土重来的观点，而非常不幸被我们预测中了。这一次新冠病毒疫情，让我们更坚定地认为，我们需要未雨绸缪，要侦测致病原、病毒，在它们还没有去到人身上，在野外的动物身上传来传去时，我们就要知道它们的存在，它们的变化是怎样的，要跟踪它们。如果等传播到人群里再监测，可能已经太迟了。

刚才提到的这一方面，或许大家觉得和个体精准治疗、癌症的早期筛查关联不大，但其实还是很相关的，因为检测能做到快、准、廉，对普及癌症早期筛查是一件很重要的事情。更具体来讲，SONAS®的开发目标是短期可以为中医药研究社区和以疫源监测、食品安全、个人化医药为主的各大公共卫生版块提供服务。中长期可以用于临床环境中的精准个体化医学（分子诊断、伴随诊断、标靶性的癌症医疗对策等），消费者为主的大众化居家（包括疗养院）健康监测系统，以及各种物种的基因组系统性研究。我们希望以这个基因测序技术为以上各板块提供全新的可能性、更大更可靠的数据、更低成本的管理。

另外关于技术的应用上，刚刚我们提到，目前市场上有各种各样基因测序的商用产品，这些基因测序系统都需要配合适配器使用。意思是在测序前，必须要在样本里加入系统相应的适配器，才能使用测序系统。但我们的测序系统，将不需要适配器。一方面流程简化了。另一方面，随着病人癌症早筛以及个体化医学的需求不断增加，未来会有越来越多基因测序的系统推出市场，他们各有各的测序平台和系统，各有各法，各自的适配器都不一样。在不同系统下，很难统一互相比较，数据很难标准化。

而由于我们的测序平台不需要适配器，如果用户的样本都以我们的系统来做一个相互核实，我们就可以成为一个标准化的渠道了。这就比较容易提供数据的标准化，而这是一个很好的定位。因为这样的平台更有可能领先同业，甚至成为行业的黄金标准。这是早在我们设计时就考虑到的一个重点。

何博士：我们目前处于概念证明阶段。所以，其实我本人也很惊喜，在这么早期的阶段，早筛网也已经看到我们这个项目在应用方面的潜力。

虽然成品还在研发中，但这个设计不是空穴来风的，我们团队有丰富的基因测序用户经验，了解用户的需求，并且多年来一直在思考如何革新测序的技术。所以我们在做SONAS®的设计时，就是针对各个平台的技术瓶颈，进行内在革新。我们整个芯片、系统应用，包括我们的概念化、设计，都力求提供独到和有效的彻底解决方案。

我们有成熟的半导体技术，能在芯片上打孔。这是非常独特而且拥有专利保护的。我们在2003年时就已经在想怎么用纳米孔来测序，这在当时是不可能做到的，因为当时的技术无法刻蚀这么小的纳米孔。在2009年，当我们研发了这个离子聚焦刻蚀纳米孔的技术，以及有了应用这个技术进行基因测序的概念时，就申请了专利保护。2016年有了专利保护后，我们成立了公司；2018年有了第一轮融资，并进入了香港科学园；2020年，我们证明了可以用刻蚀器做到并行打孔，以及可以检测到核酸通过；2021年我们将会尝试造一套证明概念的桌面式仪器。到时候将欢迎希望做癌症早期筛查的实验室或者研究项目开展先导性的合作。

何博士：目前我们距离商用还有一段距离，因为仍需要很多实用的数据。我们希望数年内能够开发出先行性产品提供给早期采用者使用，比如研究院、医院的实验中心、本行业的下游公司或者其他行业的公司，或者其他需要使用这个技术的采用者都可以。我们希望尽量普及这个测序平台。

如果进度如期，2023年年底前我们就会有初版产品，然后此后一至两年内进行量产化工作。虽然还有一段时间，但我们很有信心。因为在这个设计中使用的都是成熟的工艺，重点是把这些工艺配合起来用于基因测序上。只要我们的打孔进度顺利，做出第一个侦测器，而侦测器能够测出核酸通过纳米孔时的讯息并收集数据，这便能完成我们的概念证明了。然后其余的问题，例如外部系统检验、早期采用、生产、商业化、管理、工程应用等，只要有足够的资源，相对来说都容易解决。

何博士：这段时间我们视之为研发和试用期，同时我们会推动SONAS®的普及应用。在这个过程中，我们就可以收集更多的数据，建立起基因组的知识库了，这是最重要的。

其他，比如说公共卫生方面，由于我们的成本低，可以大规模地使用、普及。如果我们的感应器技术能遍及到现场，包括所有的医院、人群、机场、车站，都可以收集致病原的基因组信息，那就能进行清晰的追踪和监测，这对公共卫生很重要。环境的改变、人的改变、致病原的改变，都可以监测到，而这些大数据如果有基因组学的数据注入，将会大大加强其对公共卫生的监测作用。我们希望在未来3-5年，可以和各个单位合作，当然如果我们手上资源足够的话，普及化也可以更有弹性和效率。

另外中草药方面，在基因测序成本大幅降低的情况下，如果能给所有的中草药、植物、动物做基因测序，收集它们的基因数据，就意味着我们可以通过它们的基因信息知道很多其他的数据。想象一下如果同业中大家都视中医学为其中一个重点的话，那或许我们可以通过应用最新的科技，把像《本草纲目》这样的大智慧推到另一个更广大更深入的层面上了。这也是我们希望普及基因组知识库的其中一个原因。

何博士：融资的主要目的是加快完成概念的证明，以及推出先行性产品给同业试用，然后就是量产化和商业化。在这个方向我们确实需要更多的资源支持。前面提到，我们已经进行了A轮融资，接下来所需的资金也在增加。其中，在我们接下来的商业化阶段前，我们的团队需要达到100-200人的规模。

为加快发展速度，我们希望尽快到内地开分公司，把部分的开发工作转移过去，充分利用内地丰富的资源。等我们有产品的时候，我们将需要专门去推广商业应用或者研究应用以及普及化方面的工作，这也属于我们融资计划的一部分。

纳生科技结合了半导体工业、纳米科学及生物科学的顶尖技术，将创立新一代可扩展的半导体基因测序技术。

纳生科技的业务范围广泛涵盖了NGS（Next-Generation Sequencing）应用领域供应链的上、中、下游，包括了消耗品、试剂、一次性测序芯片、便携式测序仪，以及嵌入式/在线/离线生物信息学软件、基因大数据收集和分析、智识基础库和云端基因组装服务等。

专门针对现行技术的点和瓶颈问题，我们研发了一套独特的2-nm纳米孔刻蚀方法和受专利保护的核心技术，包括：简洁的样品制备方法、自动上缺样系统、大规模并行固态纳米孔探测阵列制备、全物理基础的碱基读取、深度学习数据分析和人工智能基因组装。

这些技术飞跃，来自于创始团队拥有的不同领域专长，如纳米技术、生物技术和生物信息学。依靠自主研发的半导体纳米刻蚀工艺，我们希望制造出用户理想中的测序仪，结合读取度长、速度快、精准度高这三大优势，同时兼顾吞吐量、流程精简度、便携性、成本效益等，提供稳健可靠且廉价的长片段测序结果。

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