胡海教授：肿瘤自身抗体用于早诊的优势特别明显
癌症早筛KOL100系列专访
第13期
胡海 中山大学孙逸仙纪念医院 教授
受访嘉宾简介:
胡教授：这个问题非常好。作为早诊方面，事实上肿瘤自身抗体作为肿瘤早期诊断标志物，并不是我们一家在做，英国Oncimmune也开发了一款产品，已经上市了。目前在欧洲、美国已经获得了监管当局销售许可。在2016年-2017年期间，他们用自身抗体诊断产品在苏格兰地区做了1万多例的人群队列的随访。经过3年的随访，他们的结论是，这个产品显著降低晚期肺癌的发病率，也就是说他们可以让病人在更早期发现（肺癌）。这个结论在2019年西班牙的欧洲肿瘤大会（2019年世界肺癌大会）上报道出来时，大家都非常兴奋。这为肺癌的早期诊断，甚至是人群中的筛查，提供了非常好的方向。
自身抗体是机体自身免疫系统的反应状态，目前临床上用于做治疗，包括PD-1抗体、PD-L1抗体和免疫检查点的治疗，实际上都是结合免疫系统来做的。那么我们也可以用检测自身抗体的反应情况，来观察机体免疫系统对肿瘤的反应过程。目前我们自己也有研究表明，自身抗体是可以预测免疫检查点药物的治疗效果的，但还需要更大人群的研究来证实这个观点。同时还需要把很好的标志物找出来，让这个方法真正地适用于临床检测的需求。
胡教授：这是非常好的问题，目前我们大概做了几千例的人群样本，欧洲的研究人员做了上万例的人群标本。目前，肿瘤自身抗体在肺癌的筛查敏感性，我觉得还有提高的空间。欧洲他们的检测结果是，用七个自身抗体构建检测数据模型，敏感性大概是在50%，而我们的大概在60%-70%，基本上可以满足临床需求。但我认为应该进一步提高敏感性，如果能达到80%以上甚至接近90%，同时特异性能够保持在80%、90%左右是最理想的状态。这是我们努力的方向，需要我们筛选更多的标志物，把更多标志物纳入到检测范围内，这需要大量的工作慢慢筛选。肿瘤突变或者肿瘤自身抗体，能不能最大限度的cover（覆盖）到所有的人群？这还是一个挑战，因为虽然都是肺癌，但不同肿瘤的发生发展，可能一些分子事件会有差别。同时自身具体的免疫系统反应状态会有差别，使它们自身抗体产生会有很大的差别。
那么怎么找到最大的公约数、提高检测的敏感性，同时不用把肿瘤自身抗体的标志物增加太多，这是一个挑战。因为肿瘤标志物越多，系统的非特异性反应越大，会降低它的特异性，敏感性上升特异性下降也不行。这方面还需要继续努力。
胡教授：目前除了有利用自身抗体进行肿瘤检测外，还有利用ctDNA、CTC和其他一系列外泌体等等。这些大家都在探索，非常前沿，很多报道显示检测效果不错，但是需要更大的样本去验证检测的结果。我们目前看到大规模、可信度比较高的验证结果，还不是太理想。另外你问到在我们检测过程当中是否有干扰？目前我们并没有看到太多这些成分（肿瘤自身释放的ctDNA、RNA、外泌体等）对肿瘤自身抗体检测的干扰。干扰可能更多来源于抗原抗体反应和免疫系统，或者对抗原抗体反应有干扰的条件，包括一些异质性抗体，可能还会有一些类风湿的自身免疫性抗体。这些都会增加反应的非特异性。
还有包括血清里的血脂等一些成分，都会干扰反应过程。总体来说肿瘤自身抗体相对于治疗性抗体它是中低亲和力抗体，所以它的抗原和抗体反应更容易受到其他物质的干扰，在这个问题上我们做了很多工作来克服。
另外一个需要提出来的是，肿瘤自身抗体是不能霸道天下的，您刚刚提到的ctDNA、甲基化、外泌体等等；这些我认为都是有发展前景的，如果能在一定阶段能和肿瘤自身抗体进行联合诊断，我认为能够进一步提高检测的敏感性和特异性。
胡教授：自身抗体其实就是抗体的概念，为什么说自身抗体，是因为肿瘤产生的新的抗原会刺激机体免疫细胞产生抗体，我称之为肿瘤的自身抗体。实际上利用抗体来诊断疾病，这个方法很早就开始了，临床使用最多的是乙肝的两对半，两对半里面有三个是针对乙肝病毒的抗体。在临床中诊断类风湿性疾病（免疫性疾病），也是大量使用抗体检测。所以利用抗体或者自身抗体作为疾病诊断的标志物，已经是广泛应用了的。但是利用自身抗体检测肿瘤，目前还属于探索阶段。
我认为肿瘤自身抗体的优点特别适合用于早诊。有三个优势：第一是在血液里面出现时间早，只要有肿瘤产生就一定会有突变。肿瘤首先是个基因疾病，我们虽然说是免疫性疾病、代谢性疾病，但归根结底首先是基因病。所以有肿瘤一定有突变，没有突变就没有肿瘤。但是有突变不一定会产生临床可见的肿瘤，这是两个概念。有突变就一定会有肿瘤性抗原产生，它可以刺激机体免疫系统产生抗体，这个是肯定会有的，这是无数试验已经证明的。
PD-1、PD-L1这个是细胞免疫。免疫分为细胞免疫和体液免疫，目前细胞免疫在治疗上已经取得很大突破，体液免疫作为治疗手段还不是很好，但我认为可以作为标志物。自身抗原刺激机体免疫系统产生自身抗体，这是在很早阶段就会发生，这个阶段的肿瘤不会太大，因为B细胞在全身游走，组织里面产生新的东西它就会去识别，然后产生一些抗体。所以，第一，肿瘤自身抗体出现的时间早，不会比肿瘤自身突变晚太多。
第二，信号容易被放大。为什么这么说呢？因为一个肿瘤抗原绝对不会只产生一个抗体，这是中和不掉的。如果体内有一个细菌在血液里，如果针对这个细菌只产生一个抗体或者针对一个病毒只产生一个抗体，那么在血液循环里基本是找不到（抗体）的。（血液）那么大的体积，（抗体）那么小的东西，怎么可能找得到呢？一定是抗体量大大的高于病原体的量，才能把病原体有效中和，免疫系统原理就是这样。所以如果体内出现一个抗原，那么免疫系统产生的抗体量一定是大大地超过抗原量。我们测量表明（抗体量是抗原量的）至少1000倍以上，也就是说肿瘤抗原的信号能被有效放大，放大1000倍以上都是没有问题的。
第三，检测时间窗口长。人自身产生的抗体半衰期大概2个星期到1个月。还有一点是B细胞或浆细胞产生抗体是直接的，只要有抗原刺激就直接产生抗体。所以一旦自身抗体产生，就会在血液里始终存在，不会没有了。但检测肿瘤自身物质包括蛋白、核酸，相对会麻烦一点，因为肿瘤很早阶段自身物质释放比较少，肿瘤死掉了，这些物质才能释放出来。释放出来不见得就一定能进到血液里面，它要通过肿瘤和血管屏障才能进入血液里面。进到血液里面也很容易被清除掉，因为肝脏、肾脏都会把它清除掉。核酸的半衰期一般是2个小时，一般蛋白的半衰期是6个小时。因此它不会总在这，可能今天检测到明天就检测不到了，这就会使你的检测结果不明确，不知道是真的还是假的。但自身抗体一旦检测到，就会一直检测到，它会伴随肿瘤的发生发展，后面一直都会存在。所以肿瘤自身抗体用于早诊的优势特别明显！
当然自身抗体还可以作为其他方面的检测，因为它的反应机理系统、免疫系统都是一个状态。比如说，我们做PD-1治疗的时候，很难判断这对病人的治疗效果好不好，目前的判断基本上是根据PD-L1表达水平或TMB（肿瘤组织的突变负荷，tumor mutational burden）数值来看，但事实上这两个marker都非常不好。那么有没有别的办法呢？现在大家都在想办法找。根据我们的研究和其他科研组的报道情况，自身抗体应该是直接反应机体免疫系统状态的，可以作为预测肿瘤免疫治疗效果的marker，也包括作为复发监测的判断依据。《Cancer》也有报道指出，肿瘤自身抗体能够作为肿瘤复发监测的一个标志物。
不足之处就是目前自身抗体、单一抗体标志物的敏感性、特异性相对比较低，一定要多标志物连接。
目前我们做的大规模筛选，它的敏感性也就是百分之六七十左右，希望更进一步提高。但敏感性并不是随便增加几个marker就能提高的，因为这涉及到很多标志物、蛋白、抗原，在这组人群里面有，在另一组人群里它还是这些东西。可能剩下的百分之二三十甚至三四十，要把它找出来相应的对应关系的话，还是有点困难，可能还需要更大规模的筛选。我们还在努力，希望能够进一步增加标志物来提高检测命中率，或者直接找到一些覆盖能力更广泛的标志物来替换。
胡教授：我们希望提高80%以上，这就是非常理想的状态了。 我跟目前绝大部分的临床医生都认为敏感性能达到80%以上，特异性达到80%-90%左右就是非常理想的状态了。因为目前没有哪个标志物、包括所有辅助检测手段都不会有100%准确，即使我们所谓的病理的金标准，也有出错的时候。
胡教授：这个问题真的很难说，因为肿瘤标志物的假阴性和假阳性跟其他一些疾病相比，影响是比较很大的。肿瘤这个事情，说某个人有癌或者没癌，这人一听可能走路都成问题了。我真的见过一个很壮的小伙子，说他有癌，他一下子脚就发软了。这确实是个很大的一个实际问题。但所有的标志物都有假阳性和假阴性，都有，我们克服不了也不可能克服。目前我们看到最好的标志物的敏感性、特异性都能到90%以上的，这就基本上顶天了，再往上走很困难了，从我们临床经验上来看，是很困难的事情，这个是不可避免的。这种情况下可以采取多种检测方式。不同的标志物不同检测方式，比如说等日后ctDNA检测技术成熟或者甲基化检测技术成熟之后，把它们和自身抗体检测联合起来，给患者一个更好的提示，能够避免这个假阳性或者假阴性。同时，在肺癌这一块儿可以结合影像学的一些检测结果，其他肿瘤可以结合其他的一些检测方式。
胡教授：目前自身抗体已经在理论上用起来了，虽然没拿到证，但是一些科研的合作检测通过第三方机构在应用。包括广州阳普医疗、武汉的华宁康盛、康圣环球，还有几家也准备和我们一起来做，没拿证之前我们都是科研性质的。
我有一个同学，他是胸外科医生。他在秦皇岛那边有几个病人判断不了，送过来让我们检测。检测出来的结果是有一个标志物阳性，他把检测结果告知了患者。后来他们根据这个结果做了手术，发现的确是阳性的。当时秦皇岛连续送了五六例过来，都是准确的。当时他们不确定，因为患者的结节很小，从影像学来说，大家对小结节的阳性判断都没有很好的经验。包括目前大家用的AI人工智能及影像组学，对阳性、阴性的判断还是很吃力的。我印象中当时大概做了五六例吧，大规模开展起来之后我没有专门去跟踪每一例的情况。
胡教授：目前来说，我认为这可以做为一个筛查手段，适合健康人群，当然对高危人群更有益。从Oncimmune的苏格兰检查结果来看，对肿瘤自身抗体的检测作为一个人群筛查手段，能够高效地把早期肺癌给找出来，帮助很多病人避免发展到癌症中晚期才被发现。所以我认为它是一个很有潜力的筛查手段。但可不可以服务健康人群呢？我更倾向于针对高危人群做这个检测。因为它还是有些假阳性的，比如说即使特异性达到90%，那还有10%的假阳性。在人群里面10%的假阳性相对来说是比较高的，我们假设100个人里就有10个（假阳性），这10个里面可能1个都不是（癌症患者），也有可能是（癌症患者）。但是作为高危人群来讲，如果出现阳性，就会很认真对待了。
所谓高危人群，比如说长期吸烟的、长期生活在雾霾环境的人。还有现在大家的生活方式（饮食方式）变化很大，人们的机体免疫系统受到很大的摧残，近年来癌症发病率也是猛涨。所以被列入高危人群的群体应该经常检测。WTO推荐高危人群一年检测两次，我们也认同。中国有几亿高危人群，每年需要检测两次，如果要这两三亿人每年去做CT检测，这不太现实。这时候就需要一种适用于社会大规模的检测手段，比如我们说的血液标志物，这个检测手段是非常理想的！
胡教授：现在已经在做终试了，差不多了。目前来说整个的SOP也好，GMP的体系建设也好，都差不多了。我们现在在做一些科研服务，因为整个体系已经稳定下来。不过做临床还需要一些时间。我预期明年或者后年，大概后年上半年看能不能拿到产品上市的许可。
胡教授：临床研究的话不能只在一个地方做，根据CFDA的要求的话应该要至少覆盖三个中心吧。三个中心最好具有代表性，比如说华北、华中、华南，或者西南、华东，至少覆盖一些，我们预期在全国多找几个中心；第二也快一些，能够充分的去反映整个中国人群的一个状态。
胡教授：当然，肺癌只是我们选择的第一个研究方向，因为肺癌的人群很大，需求也很大。我们针对胃癌、食管癌、卵巢癌都做了些工作，这三个癌种的标志物已经基本确定下来了，目前看来都还可以，针对这三个癌种的检测应该也有不错的前景。等肺癌自身抗体检测的研究顺利推进到临床后，后期会陆续开展更多癌种的相关研究。
为促进行业交流，早筛网建立了“癌症早筛行业交流群”，有意加入的读者可扫码添加管理员微信，请备注“姓名-单位-职位-城市”
有意加入“早筛行业通讯录”可扫描以下二维码：