癌症早筛KOL100系列专访

NO.6

锐翌生物创始人&CEO 秦楠

上海锐翌生物科技有限公司CEO

同济大学附属第十人民医院教授，博士生导师

中山大学附属第一医院特聘专家

上海市海外高层次人才引进计划专家

《中国微生态学杂志》编委

中华预防医学会微生态学分会常务委员

中华预防医学会微生态学分会青年委员会副主任委员

曾任浙江大学附属第一医院感染性疾病诊治国家重点实验室特聘研究员，博士生导师

锐翌生物作为全球领先的基因科技企业，在业内最为人熟知的是在科学研究领域和产业转化实力，您本人及团队其他核心成员在微生物及人类重大疾病方面都有非常深的学术造诣和丰富的从业经验。您是从什么时候开始关注人类疾病早筛领域的？为什么？

秦楠：上海锐翌生物科技有限公司创立初期，主要是为高校科研院所提供相关科技服务。经过三年的发展，锐翌生物逐渐成为业界公认高通量测序和数据分析服务的首选合作伙伴。如果说，创立之初的锐翌生物是以技术服务为先，那现在的锐翌生物在为客户带来服务和产品的同时，更加关注国民健康。

国民健康长寿是国家富强、民族振兴的重要标志。现阶段，我国慢性疾病和恶性肿瘤发病率却处于一个逐年上升的趋势，恶性肿瘤更是我国人民健康的“头号杀手”，其中消化道肿瘤发病率占到成人肿瘤发病率半数以上，严重威胁国民生命健康。同时我们了解到美国Exact Sciences公司研制的非侵入性结直肠癌筛查试剂盒，通过分析粪便DNA和血液生物标志物来筛查结直肠癌，并已于2014年获得美国食品药品监督管理局批准上市。

国家发布的《“健康中国2030”规划纲要》，强调完善预防-诊断-医治-康复-长期护理的全服务链条，并逐步将重心由“治”转移到“防”，加强“疾病预防”的健康意识，并提出“到2030年，总体癌症5年生存率提高15%”的目标。从中可以预见，癌症防治将成为国家行动计划。政策利好下，我国癌症早筛领域也如期迎来产业化。2016年，锐翌生物实现管线升级，着手开发符合中国国情的更优质的产品，开始迈入医疗检测的肿瘤早筛领域。我们在对超过数千例经肠镜和病理确认的肠癌不同发展时期的样本进行临床研究后，锐翌生物成功推出了结直肠癌早期无创筛查产品常易舒^®。

锐翌生物在科研和临床转化技术积累在肠癌早筛产品-常易舒^®的开发过程中发挥了多大的作用？

秦楠：锐翌生物拥有一支具有国际影响力的研发队伍，目前已与200多家大型医院和科研院所建立了深入的合作关系，公司成立6年来，核心员工已在国际顶尖期刊如Nature、Science、Nature Genetics、Genome Biology发表多篇文章。

基于数百个科研及医学项目，尤其是在肠道微生组研究领域，公司积累了多项核心技术优势，如高效粪便DNA提取技术、DNA甲基化分析的核酸纯化技术、肠道菌群16S rRNA及宏基因组检测、基因突变检测、甲基化检测等技术，同时取得了一大批与肠癌相关的肠道菌群结构及动态变化的研究成果等等，这些都在结直肠癌早期无创筛查产品常易舒^®的开发过程中发挥了重要作用。截至目前，公司已获得多项国家发明专利、40余项软件著作权，并有20余项申请中的专利技术。其中，《大肠癌微生物标志物及应用》已获得2项发明专利授权，同时《粪便采样/取样装置》也已获得2项实用新型专利授权。另外，正在申请中的专利包括《提取粪便DNA的方法及试剂盒》、《用于人源粪便DNA甲基化分析的核酸纯化方法》等均已进入实质审查阶段。

能否简单介绍一下常易舒^®的研发历程及其核心竞争力？当时为什么选择了SFRP2和SDC2这两个靶点？

秦楠：锐翌生物在肠道健康领域长期深耕细作，拥有高水平的高通量测序技术以及生物信息分析技术，同时在粪便DNA处理方面具有丰富经验。国内外研究成果表明，人体肠道微生物及肠道上皮脱落细胞都可作为肠癌早筛的标志物。

锐翌生物通过高通量测序平台数据积累，挖掘出更适用于中国人群的检测位点，在研发过程中，突破提取纯化、数据分析等不少技术挑战。

1）提取纯化关

粪便DNA中99.99%以上来自肠道菌群与食物残渣，而这0.01%的人源DNA中，肿瘤DNA的含量不到1/5。如何提取这极其微量的目标人源DNA，是一大技术难点。

锐翌生物自主研发的高性能核酸提取试剂盒，可实现对粪便中人源细胞的选择性裂解及PCR抑制物的有效去除，并经过特异磁珠吸附，获得产出比例高、纯度高、完整性好的高质量的人源DNA。

2）靶点确定关

在前期研发过程中，锐翌没有盲目照搬国外成熟产品的相关靶点，而是收集大量癌症与健康人群粪便样本，对SDC2、SFRP2、NDRG4、BMP3、TFPI2、Septin9 等几十种与肠癌相关基因的CpG岛进行了高通量测序，通过反复组合、比对、分析，寻找出最适合中国人群的靶标组合。

3）数据分析关

靶标确立后，如何构建准确的判别模型为至关重要的一步。锐翌团队收集了千余例的粪便样本构建数据训练模型，充分优化产品的敏感性与特异性，同时开发了相应的判别软件，输入靶基因相关检测数值即可直接输出判别结果，避免了人为判别的偏倚，为产品投入市场后的实际应用提供了便利与保障。

常易舒^®是锐翌医学历时多年，根据中国人群特点研发而来，是一款利用粪便DNA检测技术，灵敏高效、无痛无创的早期结直肠癌分子筛查服务产品，可以提前5-6年发现癌前病变和早期结直肠癌，该产品采用粪便DNA检测技术，是新近发展的一种灵敏高效、无痛无创的结直肠癌筛查技术。由于肠上皮细胞及肿瘤细胞随着细胞死亡脱落至肠腔，随粪便排出体外，通过收集粪便即可提取人源DNA，对肿瘤细胞异常的基因进行qPCR检测，从而实现结直肠癌的早筛。

为验证筛选基因是否适合于中国人群，选择来自上海长海医院、上海第十人民医院、解放军总医院第七医学中心共500例样本进行验证。常易舒^®对结直肠癌I~IV期检测灵敏度为97.73%，特异度为94.24%，进展期腺瘤灵敏度为57.89%。常易舒^®结直肠癌无创早筛技术得到业界标杆医院和权威专家的认可。2019年，由国家消化系统疾病临床医学研究中心（上海）牵头，依托国家消化道早癌防治中心联盟，联合多个学会， 组织多学科 66 位专家联合制定共识意见，常易舒^®首创通过联合检测SFRP2和SDC2的甲基化筛查早期结直肠癌技术被纳入共识。常易舒^®的优势在于无创无痛、非侵入，可以居家取样，再将样本回寄至锐翌生物的检测中心，5-7个工作日内即可查看检测结果。流程便捷，结果精准。

常易舒^®通过采用联合检测SFRP2和SDC2基因甲基化的方法，避免了单基因甲基化检测所存在的准确性低等问题，保证了检测的特异性和高灵敏度。相关主要技术指标均达到国际领先水平。

我们了解到常易舒^®已在多家大型三甲医院完成了临床试验，请问纳入了多少样本？实际产品性能如何？您预计试剂盒什么时候能够获批上市？

秦楠：的确，常易舒^®粪便人源SFRP2和SDC2双基因甲基化联合检测试剂盒，已在多家大型三甲医院完成了临床试验，共纳入1300多例临床样本，产品灵敏度、特异性均在90%以上，预计2021年上半年即可获批上市。

临床上肠癌的早筛早诊面临的问题有哪些？您认为DNA检测与肠镜等其他常规检测方法未来是替代关系还是会并存？

秦楠：我国肠癌早筛早诊，主要面临两个问题：

第一，医疗资源不足的问题。中国50岁以上人群接受肠镜检查的比例只有15％，导致结直肠癌患者发病率逐年增高。而现阶段我国人均医疗资源极为缺乏，研究显示目前我国消化内镜资源总量不足且消化内镜诊疗技术主要集中在大医院，基层医疗机构开展较少。据统计我国消化内镜医师总量不足，2012年度全国共有消化内镜医师26 203人，只占全国执业医师的1.06％，每10000名医师中，只有106名是消化内镜医师。近年来我国结直肠癌发病率快速增长，提示我国未来数年结肠镜检查需求量巨大，大规模应用肠镜作为筛查会造成极大的资源浪费。目前传统筛查方案采用问卷调查结合两次粪便隐血试验(FIT)的两步筛查模式。凡任意一项阳性者，判定为初筛阳性，提示为高危人群，需接受肠镜检查。这个筛查存在肠镜受检率低、肠癌检出率低等问题，且该筛查模式导致医院没有足够的人力投入，因而项目进展缓慢。

另一方面筛查率低，是当前我国消化道肿瘤早诊早治方面存在的重要问题。究其根本原因，一是我国大众和患者对消化道肿瘤筛查知晓率低；二是大众对肠镜的依从性低。肠镜检查虽然是目前发现肠道肿瘤及癌前病变最有效的“金标准”。但肠镜检查是一种侵入性检查方式，有一定的不适和并发症，产生心理畏惧。同时，肠镜预约等待以及肠道准备的饮食限制、服用泻药等繁琐的准备过程亦阻碍了人群早筛的积极性。另外，部分人群不适合做结肠镜检查，如身体状况不佳、不耐受、妇女妊娠期、肛周或严重肠道感染等人群，致使一些大肠病变甚至肿瘤不能早期确诊，而延误最佳治疗时机。

常易舒^®检测无创、无痛、非侵入，仅需客户自行采集少量粪便寄回检测即可，对患者的日常生活无任何影响，是中国和美国专业肠癌筛查指南推荐的技术。新技术的应用不仅有助于提前发现癌前病变，提高患者生存率，而且能够拓宽临床医生的检测手段，助其更快速、更准确地进行疾病确诊和治疗。因此在我国，未来更为合理和适合我国国情的结直肠癌筛查方案，应当是通过粪便DNA检测这样居家的技术进行精准筛查，检测为阳性的患者，进一步转诊至医疗机构接受肠镜检查和后续诊疗，这样一种筛查体系模式，是改变我国结直肠癌高发病率、高死亡率和低早诊率的根本措施。

锐翌在癌症早筛领域将采用什么样的市场策略？

秦楠：常易舒^®不仅为严谨的实验结果数据所证实，也被该领域专家及同行所认可。锐翌生物一直以来的目标，是实现大规模的肿瘤早期筛查，而不仅仅局限于针对特定高风险人群的筛查。从商业模式上来说，现阶段to B是常易舒^®的主要业务模式，即面向医院、体检机构和保险公司，未来也计划同政府合作。在美国，癌症筛查服务普遍由保险付费，而目前中国更多地是单位付费，个人接受体检服务。未来保险渠道在中国可能会有更大的发展空间。随着技术发展和成本的降低，还将进一步拓展到政府项目层面。伴随互联网商业的快速发展，to C的检测服务市场也存在发展机会。

在癌症早筛方面，除了肠癌还会开发其他产品吗？您对泛癌种早筛产品怎么看？

秦楠：中国癌症患者的五年生存率大概是39%左右，而在美国五年生存率可以达到68%，是什么原因造成了这么大的差异。主要原因是中国大概60%的癌症患者被发现和诊断的时候是中晚期，而癌症患者在早期的治疗效果要优于晚期患者。因此，早筛对于降低整个肿瘤人群死亡率有着非常重要的意义。对于一些可以早期发现、且早期干预确实可以改变病人预后的癌种，比如肺癌、结直肠癌、乳腺癌、宫颈癌和肝癌等，早筛早诊类产品会有比较明确的应用前景。

癌症的形成是一个长期的过程，在这期间，不断累积的基因突变，是癌症发生的重要因素。泛癌种早筛，不仅是基因检测、液体活检领域的终极目标，也是医学诊断的王冠，如何通过冰山一角去早期发现、诊断癌症，从而实现癌症的早诊早治，大大降低癌症死亡率，最终使癌症不再是绝症的代名词，成为可防可治的慢性病，到底是医学检验人遥不可及的愿望，还是触手可及的希望，现在来说，下结论都还为时过早。

您认为目前癌症早筛市场处于什么阶段？存在哪些机遇和挑战？

秦楠：科研服务百亿市场，医学服务千亿市场，人人服务万亿市场。无论是NIPT还是肿瘤伴随诊断，都是属于医学服务范畴，主要面向临床市场。当NIPT和肿瘤伴随诊断一片红海之时，面向人人服务的万亿市场的初创企业开始崭露头角，其中就包括肿瘤早筛。能否尽早地发现肿瘤，对于肿瘤的治疗意义重大。比如最近全球知名肿瘤早筛独角兽企业“Grail”被美国基因测序公司Illumina（因美纳）收购（估值80亿美元），使用基因测序技术进行肿瘤早期阶段检测。随着新一代检测技术的快速发展，近年来国内外涌现出一批专注于肿瘤早期筛查的创业公司。肿瘤早筛早诊领域目前仍然是一片广阔的“蓝海”。

然而，癌症早筛仍然是一个具有巨大风险、需要集中人类资源、全力开发的科学技术领域与医疗应用领域，帮助全社会充分认识癌症早筛的巨大经济、医疗和社会价值，从而共同促进这一行业的快速发展与广泛接受。各级政府和卫生健康管理部门应该清楚了解这个领域对公共卫生、社区医学以及大众健康的潜在影响与意义，采取政策鼓励与引导该产业的发展。各相关专业大学、研究机构、科研人员应该积极投入这一重要的研究领域，为人类战胜癌症而研究癌症的发生发展的机制。最为重要的是从事癌症早筛基因检测的各个公司应该坚持各自的研发方向，尽快开发有价值的产品，投入市场，加速推进癌症早筛行业的发展。锐翌生物不仅布局结直肠癌早期筛查，对于一些发病率高，早期筛查意义重大的肿瘤如肺癌，宫颈癌等，都有新产品的研发计划。

我们关注到这次锐翌生物在青岛新冠病毒检测中也发挥了重要作用，好像还有“方舱实验室”？请您能否简单介绍一下情况？

秦楠：这次新冠疫情来势汹汹，锐翌生物积极响应政府号召，承接西海岸新区核酸检测任务。通量高、速度快是本次工作的最大要求。为此，我们与合作伙伴共同搭建方舱实验室解决这一问题。

《癌症早筛 KOL 100》访谈栏目由早筛网、基因谷、医世象联合出品、全网发布，本栏目旨在邀请国内外肿瘤领域的专家和企业领军人物从“产、学、研、医”的不同角度，分析癌症早筛的技术路径、临床转化和产业发展面临的机遇和挑战，为行业前行和百姓福祉指明方向。如果您（个人/机构）希望在癌症防治（早筛早诊早治）宣传科普中贡献一份力量，请与我们联系：

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