癌症早筛KOL100系列专访

NO.2

基准医疗创始人兼CEO 范建兵

范建兵，美国哥伦比亚大学人类遗传学博士，斯坦福大学人类基因组中心博士后；基准医疗创始人/CEO。

范博士曾任美国Illumina公司资深技术总监,拥有近30年从事人类基因组学、基因芯片(Microarrays)及高通量测序技术开发的经验；近年来致力于开发高通量测序技术的临床应用。发表学术论文180多篇，专著一部；拥有国际专利23项。为多部国际学术期刊的编辑委员会成员、执行编辑和总编。

2015年回国创立基准医疗，专注开发基于ctDNA高通量检测的肿瘤早期筛查与诊断技术和产品，已拥有一流的研发团队和实验设施，并自主研发了三大核心技术。公司先后完成两轮共计3800万美元融资，多个项目已进入多中心临床验证阶段。

我认为是一个好事情。GRAIL是全世界都在关注的一个企业，成立5年时间融资超过19亿美元，但迄今为止尚未产生任何收入。能够提交IPO上市说明资本对其所做的事情价值的认可，同时也是对癌症早筛早诊这个细分行业的认可，能够振奋全行业的信心。另外，GRAIL上市也将吸引全世界更多的目光关注癌症早筛，将会有更多的资金以及社会资源来支持这个行业的发展，更多的资本意味着技术的开发以及产品的应用会加速。如果能够更大面积实现癌症早筛早诊，将会对癌症的诊疗体系带来变革。

花5年时间100亿人民币左右的投入开发一款产品（首款产品Galleri将于2021年以LDT服务的模式推出市场），对于基因检测行业来说可能看起来是一笔巨款。但是相比开发肿瘤药需要的时间和成本（编者注：据某项研究一款肿瘤药中位研发时间为7.3年，中位研发费用为6.48亿美元，Prasad V, Mailankody S. Research and Development Spending to Bring a Single Cancer Drug to Market and Revenues After Approval. JAMA Intern Med. 2017 Sep 11. doi: 10.1001/jamainternmed.2017.3601. ），其实并不算多。多种癌症如果能在早期筛查诊断出来，能够显著提升患者生存率，并且降低其治疗费用，从这个角度考虑癌症早筛的社会效益是值得如此投入的。

当时应该是天时地利人和催生了包括GRAIL和我们公司在内的一批初创企业专注于癌症早筛，其中非常重要的一个因素是NGS测序成本的下降以及肿瘤液体活检技术的逐步成熟。在技术上的可行性以及成本的可控，让我当时觉得是一个合适的时机。

而选择做肿瘤早筛这个细分方向是基于社会尚未被解决的一个很大的需求，即目前大多数癌症患者被发现已经是中晚期，治疗效果很不理想。如果癌症能够在早期尚可治愈时发现并及时进行治疗，将大大提高患者生存率。

当初如果我没有从Illumina离开自己创业，今天可能也是在GRAIL做同样的事情。

肿瘤早筛虽然相比肿瘤伴随诊断、精准用药在产品开发和技术研发上具有更大的挑战，但也并非不可实现，做难事方显价值，且难题总要有人去攻克。

GRAIL刚开始不确定哪个路径能走通，所以在CCGA研究(CCGA是GRAIL开展的一项前瞻性、观察性的纵向研究)内进行三个平台(Somatic mutation, CNV, and Methylation)的比较研究，以发现、训练和验证其多癌种早期检测方法。结果数据显示甲基化的路径更加符合癌症早筛产品的要求，所以在2019年他们最终选择了这个技术路线。

我认为甲基化检测是做癌症早诊早筛的一种比较好的手段，因为在癌症的早期发展过程中，可能只有一个基因发生体细胞突变，或者在一大块组织里仅仅少数细胞发生了变异，如果要在血液中检测到这些变化很难，但DNA甲基化可以检测成千上万的位点变化。比如肺癌，检测100个甲基化位点，相比只检测一个EGFR基因位点，其灵敏度和特异性肯定要高很多。

另外，甲基化检测的可溯源性也是早诊早筛所必需的。像Thrive Earlier Detection的技术原理是对ctDNA的基因突变情况和循环蛋白标志物进行分析来判断是否有早期肿瘤，但无法进行组织溯源，因此结合了PET-CT来做综合解决方案。但是这里面有一个问题，就是两种方法原本的误差会叠加，导致准确性打折扣。

多癌种早筛产品研发面临最大的挑战在于大规模的临床试验，像GRAIL的产品一管血检测50种癌症，基于回顾性分析建立的数据模型只是产品的雏形。更重要的是对数据模型的前瞻性验证，50种癌症要每一种都进行验证的话，需要投入巨大的人力物力。随访时长也是一个问题，是随访5年还是随访10年？这是很大的挑战。GRAIL是含着金钥匙诞生的，融资额也是细分行业第一，他们不差钱，可以一开始就做这种开发周期很长投入巨大的重型产品。我们不一样，首先融资额我们只有GRAIL的几十分之一，所以不可能一上来就做这种巨额长线投入。

我们的策略是先开发市场需求比较明确的单癌种早筛产品，像我们的尿液DNA甲基化检测膀胱癌产品，基于PCR平台的IVD 试剂盒研发和报证的路径比较清晰。在可预见的时间内获证后推向市场，以此来获得第一阶段的营收，以支撑公司的运营和多癌种早筛产品的开发。同时，虽然多癌种早筛或者说一管血解决多个癌症的筛查是未来努力的方向，但是并非多癌种产品才有大的市场空间。单癌种也是有足够的市场，像美国的Exact Science凭借拳头产品Cologuard做上市，目前市值也接近千亿人民币水平。

另一方面，从技术实现的角度来说，我们先对单癌种产品进行开发验证，先把单个癌种走通了，然后再把多个单癌种的技术整合起来，开发多癌种产品就会相对容易。与GRAIL的TOP DOWN的思路不同，我们是采取BOTTOM UP的策略。即便我融到了像GRAIL这样规模的资金，我的策略依然会是选择我们现在的这种方式，只不过会加快我们的产品研发进程以及我们营销体系的构建。

还有一点是考虑到产品的应用场景，每一个癌种都有各自不同的诊疗指南。比如，消化道癌（食管癌、胃癌、结直肠癌）的检测，特异性不需要很高，可以先通过“排阴”的方式，滤掉大部分的阴性病人，剩下的再用内窥镜把关。低剂量螺旋CT是非常好的肺癌早期筛查手段，便宜，无创，灵敏度高，可以帮助降低20%的肺癌相关死亡率。有了低剂量螺旋CT，我们要做的就是对CT筛查出来的结节做一个良恶性的判断。恶性结节如果在早期检测出来，只需要微创手术就能解决，而且预后非常好；良性结节患者可以避免不必要的焦虑和过度治疗。

根据检测样本离 “犯罪现场”（Field of Injury）越近越好的原则，我们还是要考虑不同癌症的不同临床切入点，比如膀胱癌、肾癌可能更适合用尿液检测，而结直肠癌可能更适合用大便检测。

我们基于DNA甲基化检测技术（utMeMA）构建了膀胱癌诊断模型，研究结果显示诊断准确性、敏感性和特异性分别为86.7%、90.0%和83.1%。在早期和NMIBC诊断中显著优于脱落细胞学和FISH，并在早期、微小、残留和复发膀胱癌检测上显示出巨大优势。

目前，该研究成果已转化为临床检测产品UriFind，在膀胱癌术前定性、术后复查及上尿路尿路上皮癌（UTUC）诊断中，UriFind优势明显，可辅助临床医生进行膀胱癌的诊断与复发监测，降低漏诊风险。目前，我们在申报医疗器械注册证的同时也通过LDT的形式为医生和患者提供服务。

单癌种早筛产品除了尿液检测膀胱癌的产品UriFind以外，主要就是肺癌。我们先在一家医院进行的几百例样本的单中心研究，文章已经发表。2017年年中，我们启动了由广医一附院何建行院长主持的、覆盖全国18家医院的一项前瞻性研究。到2019年，我们把1000多例样本整理完，试验做完，然后开盲，数据分析。我们的第一篇文章是基于一个横断面研究（cross-sectional study）的结果，也就是我们甲基化液体活检测序技术与目前标准检测手段（组织活检）比较的研究结果，目前已经送审。接下来，我们还会发布更多的研究结果。基于这项研究，我们已经开始开展LDT服务，以获得更多真实世界中的数据佐证。

2018年9月，我们再与钟南山院士团队展开合作，启动了 “钟声计划”－ ctDNA甲基化高通量检测用于肺部结节良恶性诊断和监测的临床研究，这是一个前瞻性的随访研究。这个研究目前我们已经收集了8700多例样本，与我们的目标1万例样本已经比较接近，接下来的随访还将持续两三年。

2020年7月17日，我们与强生肺癌中心宣布在肺癌早期诊断领域开展为期数年的合作，共同推进早期肺癌检测和诊断的研究。此项合作由强生创新协助达成。该项为期四年的研究也是由钟南山院士牵头，计划入组超过3,000例肺部结节患者，持续随访三年，期间将采集患者血样及组织样本、CT/LDCT影像数据和病理信息。

产品上市进度方面单癌种产品应该快些，一方面我们在申请相应的医疗器械注册证，另一方面我们也通过LDT的模式开展服务。多癌种早筛产品预计是在2021年以LDT服务的模式推出市场，这个产品的报证进度主要还是看监管部门的审批情况。

公共数据库中的大部分数据是来源于癌症中晚期患者样本，而非来源于癌种早期或超早期样本。癌症是一种复杂疾病，随着病情的发展，生物标志物也会发生很大的变化。所以，只有中晚期患者样本来源的数据是不够的，我们需要更加了解癌症早期或超早期的信息。

目前基准已经积累了2000例左右的肺癌早期样本数据，应该是要比GRAIL要更多一些。他们虽然总体样本量较大，但是因为涉及了50多种癌症，那么分配到每个癌症种类的数据可能就没有我们多了。所以我们在AACR、ASCO或者欧洲的肿瘤学大会上分享我们的进展，也有体会是我们与国际上的同类公司相比，也是处于同等水平，至少不会说跟他们差距很大。虽然我们没有GRAIL的资源和经费多，但是我们做的工作还是比较扎实的，这方面我们有信心。

在GRAIL的招股说明书上，列出了他们认为的竞争对手，其中第一个公司写的就是我们。其他公司的话我基本认同GRAIL的说法，这些值得关注的企业包括：Exact Sciences, Guardant Health, Thrive，Freenome, 鹍远基因, 燃石医学, 等。

基准医疗未来的发展会以中国和美国两个国家为主，根据两个国家不同的重大癌种及医疗体系进行相应的产品开发，报证以及市场推广活动。在中国会构建自己的营销队伍，但在美国可能是以寻找合适的合作伙伴来开展市场工作。

机遇一方面是国家通过立法来引导基因行业往长远规范化方向发展，在相关产品的报批方面监管部门也是积极跟进国际做法。另外，中国人口老龄化的趋势也会令肿瘤防治诊疗市场规模变得更大。

根据《中国发展报告2020：中国人口老龄化的发展趋势和政策》预测，到2022年左右，中国65岁以上人口将占到总人口的14%，实现向老龄社会的转变，到2050年时将有接近5亿老年人。

癌症是一种老年高发病，随着年龄的增长，基因突变也会增加从而发生肿瘤。如果不能在早期发现癌变并及时进行治疗，社会或患者家庭都将难以支撑癌症患者的治疗费用。像现在有些农村地区的患者被确诊为中晚期肿瘤后，知道需要花费巨额的诊疗费且治疗效果并不好，很多人就直接回家等死了，这是很可悲的事情。

根据《2018年全球癌症统计数据》报告，2018年，全球预计有1810万癌症新发病例，960万癌症死亡病例。相比于其他国家，我国癌症发病率、死亡率均为全球第一。在1810万新增癌症病例中，我国占380.4万例；在960万癌症死亡病例中，我国占229.6万例。

我们通过早筛早诊的技术，让更多癌症患者在尚可治愈的情况下接受早期干预和治疗，哪怕将死亡率降低几个百分点，也是具有非常重要的社会效益的事情。

说到挑战，我觉得最大的挑战是人才的缺乏，特别是高端研发人才的缺乏。其次，有了人才之后，如何让大家都静下心来好好做事，这又是一个挑战。我们一方面要应付外部环境的变化，另一方面也要坚持做自己认为对的事。在浮躁的经济环境下，我们依然要秉持长远价值观坚持做好产品。我相信“磨刀不误砍柴工”，只有扎实的技术基础，向社会提供有科学依据的产品和服务来解决社会问题，企业才真正有价值。