癌症早筛KOL100系列专访

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元码基因董事长 田埂

元码基因董事长&联合创始人&首席科学家

博士生导师 北京科技大学、湖南工业大学兼职教授

北京市科委高通量测序项目专家

全国卫生产业管理协会副主任委员

中国肿瘤基因组协作组（CCGC）成员

国际肿瘤基因组（ICGC）成员

曾任清华大学基因组测序平台主管、天津华大创始人总经理、华大基因华北片区第一负责人、华大基因技术平台副主管。曾参与和主持多项国家“863”“973”项目，名下国家级项目总金额超过4000万，共发表SCI文章十余篇，拥有多项核心技术专利。

我们之中有三分之一会死于癌症，癌症是一种很痛苦的病，得癌本身就很疼，又是一个早发现早治疗可以大概率治愈，而晚发现则再好的医生也回天无力的病。晚期癌症患者常常在半年内消耗掉一生的财富，同时让整个家庭承担巨大的经济负担。我们社会卫生支出中，癌症的支出排在第三，仅次于心血管病和糖尿病。因此癌症的早筛有着重大的意义，不论是对个人救命，还是对于社会降低医疗负担。

癌症早筛如果能有可靠的技术，那将是每个人最应该每年进行检测的体检项目。按全球有60亿人计算，每个检测500～1000元，那就是一个年千亿的市场。虽然人们一直希望早筛，各种临床级别的检查技术也被应用到早筛领域，但是无论是CEA（carcino-embryonic antigen）还是CT等影像学等都因为“不够早”“不够稳定”而不尽如人意。近几年随着高通量DNA甲基化检测技术的发展，癌症早筛的可能性越来越大，现在可能正是人类突破癌症早筛难题的关键时期。

这又是一个很难做的市场，人们对癌症早筛的预期很高：泛癌种（所有的癌一个检测搞定）、越早越好、价格越低越好、采样方便、无创等等，但是因为短期难以见效，癌症早筛往往难以让普通人心甘情愿的付费。同时也是一个受到政策严格监管的领域，创新受到一定程度的制约。

其实癌症的早筛一直就是元码从事精准医疗的最终目的。

早在2015年元码基因就布局了第一个早筛的产品，但是因为高通量测序的价格太高，市场难以承受，所以我们的产品研发是从成本相对低廉的技术和明确的筛查指标代替或者补充肠镜的肠癌筛查开始。

我们的第一个产品是基于数字PCR的septin9基因甲基化位点检测的肠癌早筛产品，这个产品也是市面上基于septin9甲基化位点检测灵敏度最高的产品。

2016～2017年，我们又开发了结合高频基因突变和大便NRAS基因甲基化检测肠癌早筛产品，并在一定范围进行了测试。后来我们又加入了肠道菌的指标，提高了产品的灵敏度。

2018年，随着高通量测序技术的不断发展和成本的不断降低，我们开发了第一个高通量测序DNA甲基化泛癌种早筛产品CancerScreening，因为元码对于检测技术的扎实积累，第一个泛癌种甲基化产品很快完成了开发，并开始在癌症样本和“正常人”对照中进行测试。

同时，我们在单分子测序技术用于DNA甲基化直读方面也做了很多尝试，并获得了一系列的技术专利，单分子测序可以实时监测DNA甲基化变化，是面向未来的癌症早筛技术。单分子测序技术的飞速发展，也让我们更有信心开发出灵敏度更高、更便捷的DNA甲基化癌症早筛产品。

第一个产品是一款泛癌种的通过检测血液游离DNA甲基化状态进行癌症早筛的产品，我们将这个产品命名为：CancerScreening，这个产品设计初衷是涵盖主流的、发病率高的癌种。目前版本涵盖9种癌症：结直肠癌、肺癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、食管癌、卵巢癌、乳腺癌、肾癌，不远的将来会拓展到20种癌症

这个产品使用的技术，是比较成熟的DNA捕获技术结合亚硫氰酸盐处理测序（Bisulfate-sequencing）。我们目前这个产品关注的基因有数百个，由于是处理后捕获，对捕获探针设计和合成要求很高。我们测试了国内外不同合作伙伴的合成技术，通过严格的筛选，我们最终选择与国内高通量DNA合成领导品牌伯科生物合作开发探针，得到了高质量的检测数据。

性能方面，我们在研发阶段对不同癌种的2000个癌症病人和正常人对照组进行测试。通过10毫升外周血的检测，在各个癌种中癌症检出的灵敏度都大于80%，肠癌灵敏度更是超过95%，特异性95%以上，同时由于甲基化指标可以提示组织来源，进行癌症溯源的准确性也超过95%。

DNA甲基化是在DNA甲基化转移酶(Dnmt)的作用下将甲基添加到胞嘧啶上，形成的5-甲基胞嘧啶的过程，是一种遗传标记。异常的DNA甲基化是癌症的特征之一。相较DNA突变和各种蛋白标志物，DNA甲基化由于本身是一个既能定性又能定量的指标，同时在癌症基因组相对广泛的存在，因此具有灵敏度高、特异性好、容易获取等优势，但是相对DNA突变而言，检测难度也更大，对检测技术灵敏度特异性和稳定性的要求也更高。

目前这个产品的定位是9个主要的癌种的高危人群，比如家族里三代以内有癌症患者的人群，暴露在致癌工作环境的人群，生活不规律、工作压力大、抽烟等高风险生活方式的人群等，但未来应该是40岁以上人群都常规筛查

我们也在开发基于酶识别等甲基化检测技术，同时，我们在单分子测序方面，也在进行一些尝试，希望能尽快开发出充分发挥单分子检测直读甲基化的优势的癌症早筛产品，这些产品都在不断的测试和优化过程中，希望在未来两年能上市。当然，已经上市的产品，也在不断的进行优化迭代，提高灵敏度和特异性，降低成本。

美国和欧洲都有一些创业公司在癌症早筛方向，比较成功的是美国Exact Science的肠癌早筛产品Cologuard，也是到目前为止最为成功的癌症早筛产品。英国表观遗传学初创公司Base Genomics是一家利用三代测序进行癌症早筛检测的公司，进展飞快也非常值得关注。当然，测序巨头Illlumina以及众多国内投资者看好的Grail，这个为癌症早筛而生的公司，也是我一直在关注的公司。

国内的癌症早筛市场面临众多挑战，首先是政策监管层面：在国内检测技术都是作为IVD进行管理，报证的难度大周期长成本高，一般都需要数年时间。临床实验要募集志愿者，跟踪数年，而且产品一旦定型很难再进行调整，而不调整又难以适应现在科学和技术的飞速发展，这是一个两难的境地。

其次是市场推广，由于复杂的医疗环境，早筛常常被认为是无用或者骗钱的，特别是售价还很高的前提之下，市场推广难度可想而知。大众也需要一个科普的过程，我们传统筛查技术如肠镜的推广都有较大难度，更何况“不为人知”的新技术。

第三是支付方：个人用户的支付能力也是一个很大的挑战，在美国很多早筛是保险公司支付，用来缓解未来可能出现的癌症带来的巨大赔付成本，保险公司乐于支付早筛费用。而在中国，保险公司还没有意识到新技术带来的好处，因此没有形成支付习惯。

IPO对于天生独角兽的Grail只是迟早的问题，真正的挑战不是IPO，而是如何构建护城河，成为癌症早筛领域真正的龙头企业。真正的龙头，是真的解决了癌症早筛市场化的各种问题，并得到大众的认可。

|来源：早筛网 原创

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