早筛网讯：近期，持续深入布局三代测序的贝瑞基因又有大动作。由贝瑞基因提供技术支持的三代CAH（先天性肾上腺皮质增生症）临床回顾性研究成果，发表于检验医学排名第一的顶级国际学术期刊 Clinical Chemistry（即时IF=11.784）。从技术层面看，这是国际上首次运用分子诊断技术探索CAH分子机制，为CAH筛查诊断及遗传咨询带来全新解决方案。放到公司核心战略的视野下进行考量，贝瑞基因科研先行、硬件提速、产品落地的三代测序渐进式布局，在这个火热的赛道中逐渐占据高地，展现出先发优势。
了解三代CAH这项技术前，先让我们来了解一下CAH。先天性肾上腺皮质增生症（Congenital Adrenal Hyperplasia，CAH）是世界上最常见的常染色体隐性遗传病之一，会导致肾上腺皮质功能不全、生殖器模糊或性发育障碍、不孕、身材矮小以及青春期和成年期代谢综合征风险增加等，严重者可致命。CAH筛查已被纳入卫健委下发的《全国出生缺陷综合防治方案》，是我国新生儿常见筛查疾病病种之一。与此同时，对于CAH进行筛查诊断其实并不容易。传统基于类固醇激素水平的CAH筛查方法（时间分辨荧光分析法TRFIA、液相色谱-串联质谱LC-MS/MS）特异性低，假阳性率高，会增加家长不必要的精神负担。而且无法及时明确疾病根源的致病基因型，会造成确诊速度慢或误诊。
而基因检测在CAH筛查上也面临着“真假基因”的挑战。真基因CYP21A2和假基因CYP21A1P基因同源性高达99.8%，即便采用长片段PCR、多重连接探针扩增（MLPA）、序列分析等多种方法联合也难以进行区分，易导致假阴性/阳性结果。此外，传统基因检测方法无法精确检测大片段重复基因型，难以对缺失类型进行精确分型，对于不同致病性变异的复合杂合子为顺式还是反式结构还必须进行家系分析，无法一步到位。
贝瑞基因长期从事罕见病和基因病的诊断，布局三代测序的初衷，就是希望与一代、二代测序形成互补，为临床带来更多的诊断方法。
三代测序因具有单分子实时测序、长读长、无需PCR扩增等优势，将其应用于CAH筛查，可以全面提升效率和精度：
● 可轻松区分传统PCR方法及NGS无法检出的真假基因，精准识别大片段缺失/重复及不同缺失型变异的亚型；● 可通过新生儿干血斑、外周血等样本中的痕量DNA进行三代长读长测序和生物信息分析，不受代谢等其他因素影响，实现对目标基因精准覆盖。此次临床回顾性研究显示，贝瑞基因三代CAH产品可弥补传统CAH检查手段流程繁琐周期长，且无法全面检测所有变异类型等不足，对CAH涉及相关基因的SNV/InDel/CNV、拷贝数异常、假基因、基因重排实现“一网打尽”。
图：三代CAH家系样本检测结果
同时，三代CAH可以缩短病因排查周期，实现筛诊一体，帮助患儿及时确诊与尽早干预，避免家长来回奔波重复采样，实现一种技术一次到位检测所有CAH相关基因变异类型。
图：三代CAH与MLPA+Sanger测序进行比较
据了解，未来三代CAH将极大促进CAH的快速分子诊断，在携带者筛查、新生儿筛查、患者诊断及产前诊断中拥有广阔的临床应用前景。
事实上，对于三代测序的布局，贝瑞基因一直保持着相当稳健的节奏。此次三代CAH临床回顾性研究成果重磅发布，正是从科研、硬件、产品三大维度发力三代测序的一个缩影。
近年来，贝瑞基因在三代测序领域开展了多项重磅临床研究并取得丰硕成果。2021年1-6月，公司发起了地中海贫血基因图谱（TiGA）计划，与南方13个地贫高发省份的43家地贫防控权威医院合作，纳入5055例临床疑难样本进行三代地贫检测，将罕见型α地贫和β地贫的基因诊断率分别提升约40%和60%。
2021年7月，由贝瑞基因提供技术支持的三代地贫多中心临床前瞻性研究成果在分子诊断期刊 The Journal of Molecular Diagnostics 上发表，研究证明三代地贫覆盖全面、精准度高、适用性广，有助于提升全球地贫携带者筛查的效率和精度。
贝瑞基因的科技服务板块，三代测序下机数据也有硬核产出：PacBio Sequel IIe 测序仪单Cell 的HiFi数据产出已突破45Gb。HiFi Reads长度均值达16kb，质量均值为Q34，兼具了高精度和长读长，持续为三代科研保驾护航。
此外，贝瑞基因不断打磨三代测序平台，以此进军产业链上游，构筑核心竞争力。公司与PacBio研发的Sequel II CNDx，已进入医疗器械注册临床试验阶段。2021年年初，双方又携手开发三代桌面测序仪，以此服务中国临床多层次的需求。目前，贝瑞基因共拥有21台 PacBio Sequel II/IIe 测序仪，实力雄厚可见一斑。
在此基础上，公司以单基因遗传病为切入点，落地了三代地贫、三代CAH和三代SMA（脊髓性肌萎缩症）等产品，极大丰富了在生育健康和遗传病检测的产品管线。其中，贝瑞基因三代地贫检测试剂盒近日取得医疗器械注册伦理批件，进入临床试验阶段。三代SMA产品，则可大大改善SMA患者基因诊断及预后判断，提高SMA新生儿基因筛查的效率，将SMA携带者筛查的残余风险降低4-5倍。值得一提的是，贝瑞基因“同时检测先天性肾上腺皮质增生症（CAH）相关9个基因多种突变的引物组和试剂盒”（专利种类：发明专利；专利号：ZL 2021 1 1118646.6）、“用于检测 SMA 中多种突变的引物组、试剂盒、方法和系统”（专利种类：发明专利；专利号：ZL 2022 1 0234941.6）已双双取得发明专利证书。
贝瑞基因董事长、总经理高扬表示：“三代检测产品相继落地只是一个开始，未来三代测序仪在探寻基因疾病以及人类全基因数据读取方面，有巨大潜力和广阔应用空间。贝瑞基因也将继续瞄准国家重点防控的单基因遗传病，基于三代测序平台，依托数字生命产业园，为临床带来更多创新的检测方法。”
