ASCO胃肠道肿瘤研讨会热点：对早筛测试、MRD测试数据持乐观态度

Iris
2022-01-30



近期，肿瘤学家审议了各种新兴的无创基因检测的数据，他们乐观地认为这些数据将能够帮助他们在早期、可切除的阶段发现消化道肿瘤，并更精准地识别那些不能通过手术治愈并且应该接受辅助治疗的患者。



为什么要讨论胃肠道肿瘤筛查及复发监测问题？



胃肠道肿瘤，如结直肠癌和胰腺癌，往往具有侵袭性，患者确诊时多数已经处于晚期，并且以现有的靶向治疗和免疫治疗均无法治愈。

胃肠道肿瘤已成为企业开发筛查癌症早期迹象、检测微小残留病灶（MRD） 和监测癌症复发的液体活检测试和其他无创基因检测的关键试验场。
在近期举办的美国临床肿瘤学会（ASCO）的胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上，领先的 MRD 检测公司如 Natera 和 Guardant Health 分享了其竞争性测试的新数据，而 Exact Sciences 等早筛企业则为新一代筛查工具提供了证据。


皇家马斯登 NHS 基金会信托基金（Royal Marsden NHS Foundation Trust）的肿瘤学家 Naureen Starling 强调了晚期胃肠道肿瘤患者面临的前景不佳，并预测，如果该领域希望推动死亡率的降低，新兴的早期检测和早期诊断技术将至关重要。



对早筛测试持谨慎乐观态度


胃肠道肿瘤领域对新的、基于粪便或血液的结直肠癌筛查测定特别感兴趣，这些测试有望提高测试的接受度和指南推荐的筛查率。

在ASCO-GI会议上，Exact Sciences分享了其多靶点粪便DNA测试Cologuard2.0的最新研究数据，这项研究收集了来自美国和加拿大的777份样本。

研究人员报告称，新版测试的总体灵敏度为95%，特异性为92%。亚组分析还显示，该测试对高等级发育不良（最危险的结直肠癌前病变）的灵敏度为83%，对所有晚期癌前病变的灵敏度为57%。Exact Sciences目前正在进行一项关于Cologuard2.0的多中心关键试验以及一项基于血液的测试，预计结果将于 2022 年底或 2023 年初公布。

Bluestar Genomics 在会议上分享了其表观基因组胰腺癌测试的性能评估结果，在 1433 名新发糖尿病患者的队列中显示出了 55% 的灵敏度和 98% 的特异性。

由于这些基于粪便和血液的结直肠癌测试和胰腺癌测试无法覆盖更大范围的胃肠道肿瘤，因胃肠道肿瘤领域也在密切跟踪 Grail、Exact Sciences 和其他公司开发的多癌筛查测试。尽管这些测试的检出率因肿瘤类型而异，但对于一些更致命的肿瘤类型，如 HPV 驱动的癌症，它们的检出率相对较高。

Starling说，胃肠道肿瘤领域对广泛采用这些新工具持谨慎态度，但渴望看到前瞻性研究的结果，如Grail在英国进行的GalleriTM多癌测试的临床试验，该试验正在招募超过14万名无症状患者。


根据Starling的说法，随着早筛测试进入临床，肿瘤学家应该继续关注未被解答的问题。

“我们需要了解有多少癌症患者 （被这些检测）带入系统；这些患者接受的额外侵入性测试的成本是多少；（以及这些测试）对患者的潜在危害是什么……尤其是当癌症DNA 测试是阳性的，但诊断结果还没有给出（的时候），”Starling补充说，她希望无创早筛测试“将在未来成为现实”，但“还有很多工作要做。”



纵览MRD景观



基于MRD的癌症测试和复发监测也是更广泛的液体活检市场中一个特别拥挤的领域，像Guardant Health和Natera这样成熟的竞争者的存在并没有阻止其他玩家通过新技术杀入该领域。

MD安德森癌症中心的医生、科学家Scott Kopetz敦促与会者认识到这套新技术能够在多大程度上改善患者的临床治疗和预后。

Kopetz说：“我们已经认识到CT扫描比胸部X射线更为先进......而且我们认为我们在ctDNA方面看到了非常类似的跨越，即我们可以检测到体内数量少得多的癌细胞，这些癌细胞远远低于CT扫描所能检测的限度。”

尽管早筛企业之间的竞争正在升温，特别是在展示肿瘤知情与肿瘤诊断方法的潜在优势方面，但Kopetz指出，在没有公布端对端比较结果的情况下，肿瘤学家过度关注一种MRD测试的优点可能会适得其反。“这种方式是疯狂的，”他说。“我们只是没有数据来进行真正的比较。”

在商业化的胃肠道肿瘤MRD测试中，Natera的Signatera和Guardant公司的Reveal测试最为突出，但Kopetz预测在明年的ASCO－GI会议上，这个领域将有新的选择供他的同事考虑。在这样一个竞争激烈的测试商业环境中，“我们必须很好地理解这些检测方法的作用及其优势和局限性，”他说，“但短期内很难对它们进行比较。”


Kopetz说，无论采用哪种技术，有一点已经很清楚，那就是这些MRD测试在其主要适应症中几乎具有100%的阳性预测值，可以识别手术切除后早期结直肠癌的残留病灶。

Kopetz补充说，尽管如此，根据最新数据，（这些测试的）敏感性显然较低。

“你可以看到有的病人（MRD阴性）会复发，所以在这方面它不是一个完美的检测方法，”Kopetz说，。“但你要认识到，术后或辅助治疗后ctDNA阴性的病人有很好的预后。”

Kopetz说，与影像学相比，血液MRD测试在检测疾病复发的前置时间方面的改善也很明显。“我们可以在术后立即检测出这些阳性患者，但我们可能在一年或更长时间内看不到这种疾病(的临床复发)。”


在美国，证明MRD测试这些优势的早期证据已经使得医疗保险覆盖了结肠直肠癌，Kopetz预测，新的研究将迅速推动这一标准，并帮助将保险覆盖范围扩大到其他肿瘤类型。

在ASCO－GI会议上，加州大学圣地亚哥分校的肿瘤学家Gregory Botta讨论了一项这样的研究：该研究在115名胰腺癌患者中使用了Natera公司的个性化肿瘤测试Signatera。研究人员在450个时间点收集了这些患者的血浆样本，并跟踪他们的MRD和结果。

“大多数I期和II期患者术后ctDNA呈阴性，我们觉得这与大多数早期疾病患者的希望密切相关。”相比之下，III期疾病患者MRD阳性的情况更多。


”在不同的疾病阶段，ctDNA的动态随患者的治疗方案而变化，并最终反映出他们的癌症是否复发或保持无癌和MRD阴性。”Botta补充说，总的来说，研究人员确定，ctDNA MRD是一个非常强大的复发预测因子。



完善治疗决策



尽管Kopetz认为MRD测试似乎有明确的预后价值，但临床效用的其他方面仍需得到证明。例如，目前仍不清楚基于血液的MRD测试应如何用于支持具体的治疗决定，如治疗升级，或在辅助治疗环境下的降级。

COBRA试验是一项正在进行的IIA期结直肠癌研究，可以在这方面提供一些启示。在该研究中，研究人员正在将他们认为可以放弃辅助治疗的患者随机分为两组：一组接受Guardant Health的MRD测试，一组接受标准护理观察。

在另一项名为CIRCULATE US的试验中，研究人员正在招募III期结直肠癌患者，用Natera公司的Signatera对他们进行测试，并随机让MRD阴性的患者接受辅助治疗，或者用纵向测试进行监测：只有在他们变成ctDNA阳性时才接受治疗。


在ASCO－GI会议上的口头报告中，来自平行试验CIRCULATE日本项目的研究人员分享了GALAXY试验观察组的数据，他们正在评估ctDNA动态与短期临床结果及辅助化疗疗效之间的关系。

根据一项涉及1365名II/III期结直肠癌患者的分析，研究人员报告说，在单一时间点，Signatera的术后敏感性为68%。虽然MRD阴性的患者似乎并没有从化疗中明显受益，但那些在手术后四周检测为阳性的患者确实从所有疾病阶段的辅助治疗中受益。

治疗中ctDNA的动态变化似乎也能预测治疗效果，68%的辅助治疗患者在第24周时没有检测出ctDNA。相对于那些ctDNA保持阳性的患者，这些患者的治疗效果也明显更好。


Natera公司的肿瘤医学事务副总裁Alexey Aleshin在一份声明中说，该公司乐观地认为，这些结果可能会改变目前的结直肠癌治疗指南，该指南建议对所有Ⅲ期患者进行联合化疗，尽管有数据表明约40%的患者仅通过手术就能治愈。

在ASCO-GI会议上，Guardant还对参加前瞻性和观察性研究COSMOS-CRC-01研的前100名患者的MRD测试进行了中期分析。

研究人员报告说，这些数据对现有证据进行了补充，证明Guardant的肿瘤测试Reveal可以在疾病复发之前检测到MRD，在II-III期结直肠癌患者进行治疗意图手术后进行的平均提前期超过六个月。



将MRD带入新的方向


据Kopetz说，胃肠道肿瘤的MRD检测的未解之谜包括是否能在MRD阳性的患者群体中发现、测试和证明新的疗法，最终提高整体人群的治愈率。

在这方面的努力中，Kopetz提到了与疫苗公司BioNTech进行的一项研究，该研究对高风险的II期或III期结直肠癌患者进行随机调查，让MRD阳性者在标准辅助化疗后接受观察性治疗或个性化mRNA疫苗治疗。

Kopetz说：“与之前的辅助疗法不同，之前的辅助疗法需要1000名患者才能获得信号，我们现在有能力进行II期概念验证，从而能够快速实现注册......因为这些患者在没有任何干预措施的情况下MRD阳性率非常高。”

临床医生还在探索MRD阳性是否可以作为反应的生物标志物，甚至是其主要终点，以进一步加速辅助药物试验。


威斯康星州医学院的肿瘤学家William Hall认为，在将ctDNA测试常规用于病人治疗之前，该领域应等待正在进行的更大规模的试验结果。

Hall指出，虽然有许多试验在探索用于指导化疗的ctDNA MRD测试，但研究这种测试如何为使用局部治疗提供信息的努力却很少。

“其中许多试验是在患有非转移性疾病的患者中进行的，因此推测 ctDNA 是从残留的肿瘤组织中脱落的，”Hall说，“看到更多关于ctDNA 如何指导局部治疗的试验可能会非常有趣，无论是放射治疗还是广泛的手术切除。”








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